TSC1基因对树突状细胞的多重免疫调控效应

【作者】 杨慧； 王昱； 李春晓； 李岩； 陆芸； 王健； 刘光伟；

【机构】 复旦大学基础医学院； 北京师范大学生命科学学院；

【摘要】 目的:结节性硬化症基因1(tuberous sclerosis 1;TSC1)通过mTOR(mammalian target of rapamycin)途径,在肿瘤发生、细胞生长和新陈代谢中发挥重要作用,其对免疫细胞尤其是树突状细胞(dendritic cells;DCs)的调节效应仍不清楚。DCs是抗原提呈能力最强的细胞,在链接天然免疫和适应性免疫应答,介导炎症性免疫调节中发挥重要调控作用。我们的工作目标是揭示出TSC1在自身免疫病及过敏性疾病中对DC的调控作用及机制。方法:本研究应用TSC1flox/flox-CD11c-Cre的DC特异性敲除小鼠,采用体内、外实验,观察DC在I型和II型炎症中的调节效应。结果:研究发现,DCs高表达TSC1/2。DC的TSC1特异性缺失小鼠呈现T细胞的CD44high CD62Llow阳性百分率升高趋势和脾脏及肝脏增大和病理性变化等自身免疫性表型。而且在老龄小鼠中表现更为明显。体外实验,LPS等炎症刺激DC分泌促炎性细胞因子TNFα增高;而TGFβ等炎症因子刺激DC分泌促炎性细胞因子TNFα降低。提示,不同细胞因子环境对DC在炎症环境中具有重要的调控作用。体内实验,采用经典的I型炎症模型(DSS诱导的肠炎)结果显示,TSC1缺失小鼠肠炎明显加重,且DC分泌TNFα增加并CD86和CD54等表达增高。而采用经典的II型炎症模型(OVA诱导的哮喘)结果显示,TSC1缺失小鼠可以明显缓解哮喘,肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞浸润数目减少,且DC分泌TNFα降低并CD86和CD54等表达降低。结论:以上结果提示,TSC1基因可以通过调节DC表型和功能最终决定炎症性疾病的免疫应答状态进而影响疾病的程度。更多还原