CAR-T细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

【作者】 吴晨曦； 孙天盟； 李薇； 杨永广；

【机构】 吉林大学第一医院转化医学研究院； 吉林大学免疫学研究所； 吉林大学第一医院肿瘤科；

【摘要】 基于肿瘤特异性的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)的T细胞免疫疗法(CAR-T)细胞疗法是目前备受关注的肿瘤免疫疗法。由于CAR-T细胞在生物体内通过非MHC限制方式识别杀伤肿瘤细胞,因此在肿瘤治疗方面有较高的应用前景。传统的CAR由胞外抗原识别区、铰链区、跨膜区、胞内区组成。胞外抗原识别区多为单链片段抗体(single chain Fv,sc Fv),负责识别肿瘤细胞表面抗原。铰链区与跨膜区起连接作用,有助于稳定sc Fv与靶抗原稳定结合、传递信号。胞内区主要负责胞内信号转导作用,根据其构造的不同可以大致将CAR分为4代。第1代CAR的细胞内信号转导结构域由CD3ζ或Fc Rγ的单一结构域组成。第2代和第3代CAR是在CD3分子的近胞膜端加入1个或多个共刺激分子,如CD28、ICOS、CD244等。第4代CAR-T细胞即T cell redirected for universal cytokine killing,(TRUCK),其原理是在第2代CAR的基础上加入了细胞因子序列(如IL-12),可以在识别靶抗原后,诱导表达IL-12,从而起到调节局部免疫微环境、募集效应免疫细胞的目的,杀伤逃脱了CAR-T细胞识别的肿瘤细胞。然而,细胞因子风暴以及复发等问题仍然是限制CAR-T细胞疗法在临床普遍推广的主要因素。针对以上不足,人们开始探索更多的改进措施。例如,对于严重的细胞因子风暴,目前常用的改进方案是在CAR-T细胞中导入自杀基因系统(如Caspase9)或输注对细胞表面介导增殖活化的分子(如CD20、EGFR等)有封闭作用的抗体,以诱导CAR-T细胞在合适的时间凋亡,从而避免了CAR-T细胞的过度增殖活化。针对治疗后复发的问题,目前发现经过CAR-T细胞治疗的B细胞白血病复发后肿瘤细胞表型发生了改变,可能是由于表达CD19变异体的肿瘤细胞在治疗的选择压力下被筛选出来导致的。因此,双靶点CAR-T细胞应运而生(如抗CD19联合抗CD20、CD22或CD123等)。CAR-T细胞治疗具有作用强大、疗效确切的优势,但是目前的CAR-T细胞治疗仍然存在一些亟待解决的问题。随着研究的不断深入,相信在不久的将来该治疗方法一定会在一线临床抗肿瘤治疗中发挥重要作用。更多还原