甲基硒酸增强硼替佐米诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡及其机制研究

【作者】 张水妹； 蔡智辉； 单雪风； 凌钦婕； 黄峙；

【机构】 暨南大学生命科学技术学院生物工程学系；

【摘要】 硼替佐米(BTZ)是临床上常用的治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物,主要通过引起内质网应激(ERstress)及干扰未折迭蛋白应答(UPR),从而诱导MM细胞凋亡,然而原发耐药或继发耐药常常发生,因此,寻求高效低毒副作用的BTZ辅助增敏药物具有较大临床价值。大量研究证实硒化合物的协同抗肿瘤活性,其机制与AKT/MAPKs磷酸化调控、p53激活和Bcl-2家族蛋白表达有密切关系。甲基硒酸(MSA)作为一种一甲基有机硒代谢中间体,毒性比无机硒低,细胞活性则比含硒氨基酸或其衍生物高。但MSA对于ER应激的影响,及其增效诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡的作用和机制仍不明确。本研究拟采用敏感和耐药MM细胞作为模型,研究MSA对BTZ促凋亡的增强作用。我们的研究发现MSA在非细胞毒性剂量与BTZ联用,可明显增强MM细胞株U266、OPM2及RPMI-8266对BTZ的敏感性,其IC50分别降低3-12倍,主要通过诱导细胞凋亡增加。分子检测发现MSA下调AKT磷酸化和MAPKs磷酸化的同时,对内质网应激信号通路关键成员如BIP、IRE、ChOP的表达有明显上调作用,而且介导XBP-1剪切增加。上述结果提示,硒化合物MSA可以引发ER应激/UPR信号,从而增强BTZ诱导肿瘤细胞凋亡,具有一定临床应用价值。更多还原