法尼基焦磷酸合成酶抑制剂改善心肌肥厚并影响连接蛋白重塑

【作者】 徐唯玮； 胡申江；

【机构】 浙江大学医学院附属第一医院；

【摘要】 研究背景肥厚型心肌病心肌肥厚是心脏疾病中的一种病理改变,其可能与机体过度激活的神经内分泌体系和内环境失稳密切相关。心肌持续而过度的肥厚反应将最终导致心脏功能减退及慢性充血性心力衰竭。在心衰形成的整个过程中,心脏重构是一个动态发展的过程,其间涉及到细胞凋亡、纤维化、脂肪堆积、线粒体异常、离子通道改变及信号转导通路的变化等。以往的研究表明,法尼基焦磷酸合成酶(famesyl pyrophosphate synthase,FPPS)是甲羟戊酸途径中的一种关键酶,其催化合成下游产物法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate,FPP)和牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphat,GGPP)所参与的信号转导通路直接参与心肌肥厚及心脏重构的发生。心肌细胞的纤维化是心脏重构中及其重要的特征,但其他如肌钙蛋白、缝隙连接蛋白等的变化也间接地反应了心肌重构的程度与趋势。目的探讨法尼基焦磷酸合成酶抑制剂在腹主动脉缩窄术所致心肌肥厚的动物模型中心肌重构的影响与作用。方法 1.腹主动脉缩窄术建立心肌肥厚大鼠模型并观察手术效果;2.将腹主动脉缩窄术后雄性SD大鼠随机分为3组:腹主动脉缩窄术组、腹主动脉缩窄术加药物组和假手术对照组。分别给予生理盐水10mg/kg/day或阿伦磷酸钠10mg/kg/day灌胃维持3、5、8周。3.运用超声、血流动力学等手段检测大鼠组织形态学变化;4.胫骨尺测量大鼠左侧胫骨长度;5.高效液相色谱法(HPLC)技术对大鼠心肌组织中FPP和GGPP含量进行检测;6.用BNP检测试剂盒检测大鼠血液样本中的BNP含量;7.对大鼠心肌组织切片染色并对Ⅰ型纤维胶原蛋白(Col-I)、T型肌钙蛋白(t-TnT)及缝隙连接蛋白(cx43)等进行免疫组化分析。结果 1.腹主动脉缩窄术导致大鼠心肌肥厚并增加心肌组织中FPP及GGPP的含量;2.FPPS抑制剂可部分改善心肌肥厚表现,同时心肌组织中FPP及GGPP含量下降;3.心肌肥厚中大鼠胫骨长度及血BNP水平无明显变化;4.心肌重构中心肌纤维化、肌钙蛋白及缝隙连接蛋白等发生改变,抑制FPPS可以部分逆转这种重构表现。结论 FPPS参与了心肌肥厚及重塑的发生、发展;抑制FPPS的活性可以部分改善心肌肥厚。更多还原