26例中国伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病患者临床及基因突变分析

【作者】 曹彬彬； 郭芒芒； 姜玉武； 谢涵； 吴晔； 肖江喜； 尚晶； 杨艳玲； 顾强； 吴希如； 王静敏；

【机构】 北京大学第一医院； 首都医科大学附属北京天坛医院； 山西大医院；

【摘要】 伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts,MLC,OMIM 604004)是由于MLC1或GlialCAM突变导致的一种呈常染色体隐性或者显性遗传的单基因遗传病。典型的临床表现为头围增大及缓慢进展性运动功能恶化及头颅MRI弥漫性大脑白质信号异常及肿胀,伴有双侧颞叶、额叶前部和额顶交界区特征性的皮层下囊肿。改善型MLC患儿临床表现与头颅MRI在1岁内与经典型MLC相似,但1岁之后逐渐改善。约有75%的患儿可检测到MLC1突变,约有20%患儿可检测到GlialCAM突变,另有5%患儿致病基因尚未找到。迄今国际上己发现MLC1突变约70余种,包括错义/无义突变、剪接位点突变、小缺失突变、小重复突变、小插入与缺失突变及大缺失突变。GlialCAM突变约16种,其中14种为错义突变,2种为移码突变(Human Gene Mutation Databases)。目的对26例MLC患者进行MLCl/GlialCAM突变分析,明确基因诊断,分析基因型与表型的关系,为进一步的遗传咨询提供依据。方法收集临床资料及外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)对MLC1/GlialCAM外显子及外显子内含子交界区域进行扩增,应用DNA直接测序方法进行MLC1/GlialCAM突变检测,确定基因突变类型,明确基因诊断。结果26例MLC患者均以头大起病,其中除1例外均有不同程度的运动发育落后,头颅MRI弥漫性大脑白质信号异常及肿胀,伴有双侧颞叶、额叶前部和额顶交界区的皮层下囊肿或可疑囊肿。根据临床表现进行分型,25例为经典型,1例为改善型。26例患者MLC1/GlialCAM突变检测,19例发现MLC1两个突变位点,诊断为MLC1型;2例发现GlialCAM两个突变位点,诊断为MLC2A型;1例发现GlialCAM一个突变位点,诊断为MLC2B型;1例发现MLC1一个突变位点,3例未发现突变。MLC1共发现17种突变,包括错义突变、无义突变、剪接位点突变与小缺失突变,其中有13种是国际上尚未报道的突变,在6例无亲缘关系的患者中均检测到MLC1c.772-1G>C(splicing mutation)突变,怀疑此突变类型为中国MLC患者的热点突变或始祖突变。GlialCAM共发现3种错义突变:c.274C>T(p.R92W)是国际上已报到的突变,c.203A>T(p.K68M)与c.395C>A(p.T132N)是国际上尚未报道的突变。结论本研究中MLC忠儿临床表型以经典型为主,MLC1/GlialCAM发现两个突变位点的患者临床表现为经典型,GlialCAM发现一个突变位点的临床表现为改善型。本研究对26例MLC患者进行了MLC1/GlialCAM突变分析,明确了基因诊断,为进一步的遗传咨询提供了依据。更多还原