miR-148a-ACVR1/BMP对肝细胞肝癌肿瘤干细胞样侵犯性亚型的调节回路研究

【作者】 李莲； 刘月新； 郭燕； 刘奔； 赵妍蕊； 李培； 宋丰举； 郑红； 于津浦； 宋天强； 牛瑞芳； 李强； 张微； 陈可欣；

【机构】 天津医科大学肿瘤医院肿瘤分子流行病与生物统计研究室,国家肿瘤临床研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室； 德克萨斯大学MD Anderson癌症中心； 天津医科大学肿瘤医院,国家肿瘤临床研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室；

【摘要】 肝细胞肝癌(HCC)是在世界发病率位居第五亚洲第三的常见恶性肿瘤。HCC具有异质性的病源学和分子机制的特征并且对治疗的反应各异。由于对治疗具有耐性,该病复发率高且生存期较短。为了攻克该病制定更有效的个性化治疗策略,首先要建立基于分子生物标志的HCC分类系统。我们在100例HCC组织中进行了mRNA以及microRNA(miRNA)的表达谱。对基因表达谱的聚类分析识别出了两种亚型,并且通过其它的人群数据中进行了验证。其中以肿瘤干细胞为特征的HCC亚型在临床上具有侵袭性并和较差的预后相关。该亚型的miRNA和mRNA表达谱的整合分析表明,miR-148a在该型中表达更低。miR-148a可以直接抑制ACVR1基因的表达,ACVR1是骨形成蛋白(BMPs)的信号通路中重要的受体,它调节多种干细胞标志物,还调节临床上较为重要的细胞因子白介素-8(IL-8)。在227例HCC病例的研究中,ACVR1以及其下游基因EPCAM、CD24、CD90、IL-8的高表达和较短的生存期相关。体内和体外的试验均表明miR-148a会导致抑制肿瘤表型。结论:我们鉴别出了临床上具有侵袭性特征的肿瘤干细胞样HCC亚型,该型以miR-148a-ACVR1-BMP-wnt回路为特征,并且miR-148a也许可能成为HCC的预后标志物和治疗靶点。更多还原