铂类抗肿瘤配合物的拓扑异构酶抑制活性

【作者】 张红梅； 王晓勇；

【机构】 南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室；

【摘要】 拓扑异构酶是一类维持细胞生存所必须的活性蛋白,它们通过介导单链或双链DNA的瞬时断裂和再连接调控双螺旋DNA在生命过程中的复杂拓扑结构,并参与重要的细胞周期事件^[1]。同时,拓扑异构酶也是细胞增殖的特异性标志物,尤其在肿瘤细胞中表现出不受其它因素影响的高表达^[2],所以寻求以拓扑异构酶为作用靶点的抗肿瘤药物是化疗药物研究的一个重要方向。临床上已经有许多以拓扑异构酶为作用靶点的抗肿瘤药物,但是它们在取得一定临床疗效的同时,也出现了多药耐药性、继发性急性髓样白血病以及心脏毒性等问题。因此,有必要设计新型拓扑异构酶抑制剂,使其有可能突破现有抗肿瘤药物的作用模式,从而解决传统拓扑异构酶抑制剂的耐药性和毒性问题。以DNA为作用靶点的铂类抗肿瘤药物已经在肿瘤化疗中取得了巨大成功,但是以拓扑异构酶为作用靶点的铂类抗肿瘤化合物还少有报道。最近我们发现具有靶向线粒体潜力的铂配合物PPT体外对拓扑异构酶Ⅱα活性具有强烈的抑制作用（图1）,它可能通过此途径诱导细胞凋亡,并对肿瘤细胞繁殖产生抑制作用。更多还原