原位质谱分析法用于米格列醇及其异构体的快速构型确证

【作者】 尹秋红； 王琳； 孙翠荣；

【机构】 浙江大学化学系； 浙江大学药学院；

【摘要】 手性是自然界一种普遍而有趣的现象,手性化合物的构型确证对不对称合成、药物分析等领域的发展具有重要意义。原位质谱法相对于其他方法如核磁、色谱法等具有样品用量少、分析时间短等突出的优点,是一种颇具前景的手性分析技术。米格列醇是20世纪80年代初由拜耳制药公司开发的治疗II型糖尿病的药物[1]。在其合成过程中会生成少量的立体异构体[2],因此实现快速对米格列醇及其异构体的构型确证具有实用价值。米格列醇及其异构体含有多个羟基,据报道硼酸是一种有效的识别多羟基化合物的化学探针,已有很多研究应用硼酸对多羟基类化合物进行检测。据Hall等研究者报道2-羟甲基苯硼酸环状单酯在中性水溶液中与多羟基醇具有很强的结合能力[3,4],此研究中选用其为原位反应试剂。本研究以电喷雾质谱为研究手段,根据2-羟甲基苯硼酸环状单酯与米格列醇的共价结合产物在串联质谱中的碎裂行为对米格列醇及其异构体进行构型确证。研究中采用原位反应质谱法对4个差向异构体进行结构确证分析,具体流程如下:将2-羟甲基苯硼酸环状单酯与目标化合物以摩尔比例2:1进行混合,反应1分钟后直接进入质谱进行分析,同时应用Gaussian软件对反应位点进行理论计算。在计算中根据能量最低结构最稳定的原则得出4个异构体具有不同的反应位点,并且从图C,D,E,F可知四个异构体具有不同的二级碎裂谱图。图C中特征离子是133,是由产物丢失一个米格列醇分子得来;图E中特征离子是214,是由结合产物丢失一个苄醇分子得来;图F中特征离子是196,是由结合产物丢失一个苄醇分子,再丢失一分子的水得来;图D中特征离子是133,196,214。根据上述的二级碎裂谱图就可以对异构体进行构型确证。实验结果显示应用原位质谱法对米格列醇及其异构体的成功识别为在线分离检测米格列醇药物及杂质提供了理论依据。更多还原