孕期母体镉暴露与胎儿生长受限的关联及其机制研究

【作者】 王华； 刘路； 郝加虎； 王振； 朱鹏； 胡永方； 徐忠美； 杨露露； 陈远华； 苏普玉； 许媛媛； 姬艳丽； 张程； 陶芳标； 徐德祥；

【机构】 安徽医科大学公共卫生学院安徽人口健康与优生省级重点实验室；

【摘要】 【目的】研究孕期母体镉暴露与胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）的关联,并探讨内质网应激介导的胎盘发育与功能障碍在镉诱发FGR中的作用。【方法】本研究由人群调查和动物实验组成。人群调查是从中国安徽出生队列研究（C-ABCS）中选择合肥出生队列,抽取该队列已经收集的3352例孕妇和新生儿出生资料、孕妇血清标本,用石墨炉原子吸收分光光度法检测孕妇血清镉含量;动物实验是对受孕第9天小鼠经腹腔单次给予氯化镉（4.5 mg门kg）,且在镉处理前后给予自由基清除剂PBN处理,然后检查胎鼠生长发育,检测母体、胎盘和胎体镉分布,评价胎盘发育与功能,并检测胎盘内质网应激和氧化应激。【结果】人群调查结果显示,该队列孕妇平均血清镉含量为0.89μg/L;按照孕妇血清镉含量≥P₇₅分为高镉组,而血清镉含量<P₇₅为低镉组,分析孕期母体高镉暴露引起LBW和SGA发生的RR及其95%CI,结果表明,孕期高镉暴露组新生儿LBW发生率为4.3%（RR为2.25;95%CI:1.45,3.49;p<0.001）,在控制孕期BMI、孕妇年龄、月平均收入和母血采集时间等变量后,高镉暴露诱导新生儿发生LBW的RR为2.21（95%CI:1.43,3.42;p<0.001）;孕期高镉暴露组SGA发生率为10.5%（RR为1.43;95%CI:1.09,1.86;p=0.009）,调整RR为1.41（95%CI:1.08,1.85;p=0.01 1）。动物实验结果表明,孕期单次镉暴露明显降低胎鼠身长和体重;孕鼠被镉处理24 h后,母鼠血清、肝脏和肾脏镉含量分别升高2.8、80.5和13.4倍,小鼠胎盘和胚胎分别升高60.2和11.5倍;9天后母鼠血清、肝脏和肾脏镉含量分别升高2.2、300.9和34.3倍,小鼠胎盘和胚胎分别升高47.4和4.9倍;孕期镉暴露明显减轻小鼠胎盘重量和降低胎盘直径,减少胎盘迷路层平均血窦区面积,促进胎盘细胞凋亡和抑制胎盘细胞增殖,且明显下调小鼠胎盘营养物质转运泵（Glut1、Znt1、Zip1和Pcft）、生长因子及其受体（Pgf、Igf2、Vegfr1和Igf2r）mRNA表达;自由基清除剂PBN显著对抗镉上调胎盘组织内质网应激相关蛋白（GRP78、peIF2α和CHOP）表达,缓解镉对小鼠胎盘还原型谷胱甘肽（GSH）的耗竭,且拮抗镉上调胎盘组织3-硝基酪氨酸（3-NT）和血红素氧化酶1（HO-1）蛋白表达。【结论】孕期母体镉暴露明显升高FGR发生风险,活性氧调控的胎盘内质网应激在镉引起胎盘损伤和FGR中起重要作用。更多还原