西芪补血颗粒大鼠长期毒性试验研究

【作者】 隋在云； 刘瑾； 王爱洁；

【机构】 山东省中医药研究院；

【摘要】 目的:西芪补血颗粒(按6.1.3类中药新药临床前研究技术要求研制的纯中药制剂,由黄芪、西洋参、地黄、当归等11味中药组成,具有益气健脾,滋阴益精,活血补血之功效;主治放化疗引起的气阴两虚型白细胞减少症、免疫功能低下)由本院制剂室研制。为了评估其临床用药的安全性,我们对其进行了大鼠长期毒性试验研究,旨在发现动物因连续给药产生的长期毒性反应;了解药物毒性反应的靶器官;确定无毒性反应的安全剂量;观察停药后毒性反应的恢复情况。方法:取健康Wistar大鼠160只,5~6周龄,体重80g左右,雌雄各半,实验前观察适应1周,随机分四组:空白对照组、西芪补血颗粒高、中、低剂量组。每组雌雄各20只,分笼饲养,每笼5只。西芪补血颗粒高、中、低剂量组分别按生药量56.14、28.07、14.04g/kg剂量灌胃给药(相当于临床用量的50、25、12.5倍),灌胃容量为1ml/100g体重,空白对照组给予等容量的蒸馏水,各组连续灌胃给药26周,每周称体重1次,计量食、水量1次,根据体重及时调整给药量。并于试验第13周、26周、停药恢复4周末,每组随机分别抽杀10只、20只、10只动物,取血检查血液常规、血液生化和凝血功能,并做主要脏器病理组织学检查。结果:给大鼠灌胃含生药量56.14、28.07、14.04g/kg剂量的西芪补血颗粒,与空白对照组比在给药的第13周末、第26周末及停药4周末,对大鼠一般状况、食水量、体重、凝血功能、主要器官的脏器系数等均未见明显影响。给药各组血常规Hb、MCH、MCHC指标有增高趋势,且在13周末低剂量组大鼠的MCH、MCHC增加明显,在26周末高剂量组大鼠的Hb增高,血常规其他指标没有明显变化;与空白对照组比各给药组大鼠血生化TP、ALB有升高的趋势,且在26周末高剂量组大鼠TP、ALB明显增高,血生化其他指标未见明显变化。但血常规和血生化的变化均在正常值范围。在给药13周末、26周末和恢复4周末,解剖巨检:全部脏器均未见肉眼可见的病理变化,也未见因"西芪补血颗粒"引起的脏器实质性病变。镜检:高、中、低剂量组和对照组在给药13周、26周、恢复4周末,有个别大鼠发现肝脏轻度肝细胞颗粒变性。个别大鼠肺脏发现细支气管周围炎症,但以上变化程度均为轻微,并与对照组大鼠病变程度及发生的只数相似,属于常见的动物自发性病变,对其他脏器均未见肉眼和镜下可见的病理变化。结论:在本试验剂量和试验条件下,Wistar大鼠连续26W经口给予高达相当人临床拟用剂量50倍剂量,批号为20100201的"西芪补血颗粒",在试验13周、26周和恢复期末各给药组大鼠一般情况良好,体重随试验周期增加,给药组血常规和血生化检查中Hb、MCH、MCHC、TP、ALB等指标有升高的趋势,个别升高较明显,但在正常值范围内;上述指标升高的原因,可能与制剂中含有能促进机体核酸、蛋白质生物合成和代谢作用的黄芪、西洋参、地黄等药物有关;在试验期内血常规、血生化的其他指标未见明显变化。各组各脏器病理组织学检查亦均未发现与药物相关的毒性反应。以上试验结果显示,临床拟用剂量50倍的西芪补血颗粒对Wistar大鼠长期毒性试验,未发现动物因连续给药产生的明显毒副反应,也未发现药物毒性反应相关的明显中毒靶器官,未发现停药后药物毒性的延迟反应。提示该临床拟用量是安全的。更多还原