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GSH敏感肿瘤细胞靶向选择释放PPT前药成药性研究
【机构】 华东理工大学生物工程学院； 东华大学生物技术研究所；
【摘要】 化学疗法(化疗)是治疗恶性肿瘤的三大手段之一,与单纯手术治疗相比,采用手术化疗相结合方案治疗的患者无病生存率提高一倍以上,然而,难溶和毒副作用是目前影响一线化疗药物和潜在化疗化合物临床应用的重要瓶颈。近年肿瘤生物学和药学工作者提出一系列的解决方案,其中化疗化合物前体药物(prodrug)设计合成的思想就是一个巧妙的方案。鬼臼毒素(Podophyllotoxin,PPT)是一种具有天然活性的木脂素类(lignans)化合物(来源丰富),主要通过阻止微管蛋白聚合形成微管使细胞分裂活动阻滞于有丝分裂中期。具有强细胞毒性,至今没有成药。针对肿瘤部位高GSH浓度环境,将PPT的羟基端通过一个可被GSH切断的二硫键共价连接苯并吡喃腈(DCM)近红外荧光团形成抗癌前药(DCM-S-PPT),首先通过核磁共振氢谱和碳谱以及高分辨率质谱对前药进行了完整的表征;光谱测试表明DCM-S-PPT具有很好地体外GSH响应能力,切断二硫键后可成功释放出PPT并伴随着665nm处5倍的荧光增强;细胞毒性实验表明PPT变为前药后细胞毒性降低,当加入外源GSH时可使其毒性恢复到游离的PPT水平,说明DCM-S-PPT可被高浓度的GSH激活释放出PPT并表现出荧光,此荧光可用于细胞成像;活体实验表明DCM-S-PPT可以被荷瘤小鼠肿瘤部位高浓度的GSH切断,实现活体靶向给药及药物释放过程的监控。本文设计合成鬼臼毒素的前药增加药物的生物利用度,加强靶向性,对解决其毒副作用成为高效化疗药物提供可能。
- 【会议录名称】 中国药学会生化与生物技术药物专业委员会2015年学术年会暨抗体药物研发高峰论坛会议手册
- 【会议名称】中国药学会生化与生物技术药物专业委员会2015年学术年会暨抗体药物研发高峰论坛
- 【会议时间】2015-10-17
- 【会议地点】中国山东烟台
- 【分类号】R914.5;R965
- 【主办单位】中国药学会、中国药学会生化与生物技术药物专业委员会