多靶点抗肿瘤转移活性的肝素衍生物研究

【作者】 谭晓青； 崔慧斐；

【机构】 山东大学药学院生化与生物技术药物研究所；

【摘要】 鉴于传统抗肿瘤药物往往选择性差、毒副作用大,有效阻断肿瘤发生过程某个或多个重要分子的抗肿瘤治疗方向开始逐步确立。近年来,多糖以其安全性高、不易耐药、毒副作用相对较小等特点成为抗肿瘤药物筛选的重要来源之一。肝素(heparin,HP)有确切的抗肿瘤转移活性,但受制于其强大的抗凝活性,无法得到广泛应用。为此,本研究制备了不同乙二醇断裂(Reduced Oxyheparin,RO-Heparn)和不同分子量肝素衍生物,考察了其对抗肿瘤转移相关靶点如P-选择素(P-selectin)和乙酰肝素(heparanase,HPA)活性等的影响。结果表明各肝素衍生物的抗凝活性显著降低,解决了肝素用于肿瘤治疗存在出血危险的难题;肝素衍生物的乙二醇断裂程度是影响HPA活性和肿瘤体外侵袭的重要因素,且乙二醇断裂程度越小抗侵袭能力越强,而分子量对两者的影响相对较小。各肝素衍生物在15 mg/kg·d剂量下均能明显抑制小鼠黑色素瘤模型肺部转移结节数(P<0.05),肝素衍生物乙二醇断裂程度越小、分子量越大,抗肿瘤转移活性越大;同时,抗肿瘤转移活性与其对HPA、P-selectin和CD31表达的影响密切相关。实验证明,B-HP-sp以其低抗凝活性、高抗癌活性的优势有望发展成为新一代抗肿瘤多糖药物。更多还原