1.1类抗血栓新药维卡格雷的临床前研究

【作者】 孙宏斌； 焦波； 王逸平； 钟大放； 陈笑艳； 马璟； 吕伏生； 单佳祺； 张秀玲； 刘彩； 龚彦春； 刘雪芳；

【机构】 中国药科大学药物科学研究院； 山东大学药学院； 中国科学院药物研究所； 国家上海新药安全评价研究中心； 江苏威凯尔医药科技有限公司；

【摘要】 氯吡格雷是临床上广泛使用的抗血小板药物,曾是全球第二大畅销药。该药需经肝酶CYP2C19代谢激活而发挥抗血栓疗效（图1）。然而,在包括中国人在内的东亚人群中,约有15%是CYP2C19弱代谢基因携带者^[1]。CYP2C19弱代谢患者如服用氯吡格雷,可导致"氯吡格雷抵抗"及其诱发的严重心血管事件（如支架内血栓形成导致的急性心肌梗死等）^[2]。为此,FDA于2010年对氯吡格雷予以警告。针对氯吡格雷的主要临床缺陷,维卡格雷的新药设计理念是采用人体内广泛存在的酯酶代谢来避开肝脏CYP2C19代谢途径^[3]。临床前药代动力学研究表明,维卡格雷的第一步水解代谢是由酯酶（尤其是肠道酯酶hCE2）所介导而生成硫内酯,再经由CYP3A4等介导的氧化开环代谢而生成活性代谢物（图1）。且在相同剂量下,维卡格雷给药组的活性代谢物暴露量显著高于氯吡格雷给药组（AUC比值为6.1⁷.3）。药效学研究结果表明,维卡格雷有明显的抗血小板聚集作用,对大鼠血小板聚集抑制活性(IC₅₀=2.03 mg·kg^-1)显著优于氯吡格雷(IC₅₀=15.03mg·kg^-1)。毒理学评价结果表明,维卡格雷具有优良的安全性。综上所述,维卡格雷有望克服CYP2C19弱代谢患者的药物抵抗,且具有起效快、剂量低及副作用小的特点。目前,"维卡格雷片"已获得CFDA颁发的临床试验批件,并已正式开展I期临床试验。更多还原