环糊精超分子给药系统的动力学研究

【作者】 李海燕； 孙立新； 王彩芬； 王小波； 徐晓楠； 张继稳；

【机构】 中国科学院上海药物研究所； 沈阳药科大学；

【摘要】 环糊精在增加药物溶解性、生物利用度和实现药物靶向输送等方面具有独特优势。环糊精超分子给药系统中,药物从环糊精超分子中解离的动力学常数k_off决定药物释放、吸收的分子机制。对于难溶性药物k_off的测定,表面等离子共振和荧光光谱技术存在效率与成本方面的局限性。研究将"考虑药物-受体结合动力学行为"的药物发现新理念运用到超分子给药系统评价,发展了表征超分子解离的k_off高效液相亲和色谱（high performance affinity chromatography,HPAC）理论和方法,并建立了同时、快速测定多个药物k_off的HPAC质谱技术,结果对乙酰氨基酚等20个药物与β-环糊精相互作用的k_off在（0.17±0.02）^8.08±1.26s^-1。鉴于环糊精与众多小分子存在广泛、非特异性的相互作用,对传统HPAC技术进行了修正,考虑待测药物与死时间物质在流动相中扩散系数差异,以及静态流动相传质阻抗,校正获得理想死时间物质的塔板高度,进而实现了k_off的准确测定。研究首次将HPAC技术应用于药剂学领域,实现了超分子k_off的低成本、快速测定。所建方法通过常规色谱仪即可测定k_off可与紫外、荧光及质谱等多种检测器联用,在低浓度、难溶性药物和解离较快的弱相互作用(K<10⁵mol·L^-1,弛豫时间<1 s)k_off检测方面较表面等离子共振技术更具优势,可用于药物-功能性超分子、药物-转运蛋白、药物-靶标的k_off低成本和快速测定。更多还原