新型酰胺类除草化合物的筛选与定向合成

【作者】 霍静倩； 赵斌； 张哲； 张金林；

【机构】 河北农业大学植物保护学院；

【摘要】 以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制为研究模型,人为设计合成干扰此作用机制的化合物,从中筛选出先导化合物,然后进行结构改造并优化,开发新型农药是新农药创制的一条重要途径。例如,磺酰脲类除草剂在确定了其作用靶标为ALS酶（乙酰乳酸合成酶）和以脲桥为核心的模式结构后,通过靶标分子设计先后合成了磺酰脲类、磺酰胺类、咪唑啉酮类等以ALS为靶标的除草化合物,达到了定向合成的目的。本试验前期以拟南芥转酮醇酶为靶标,利用计算机辅助药物筛选技术从350万个化合物ZINC商品化数据库中下载共计30个化学小分子的结构数据,并对其原子/键类型进行归属及结构优化后,进行格式转换,利用OpenBabel 2.3.2将所有的小分子结构批处理成pdbqt格式,并在以优化转酮醇酶蛋白结构基础之上,进行了虚拟药物筛选,选择能量较低的小分子做进一步的除草生物测定研究,结合能均低于-35 KJ/mol。采用小杯法对筛选得到的化合物进行除草生物测定,以马唐和反枝苋种子为试验材料,试验结果数据采用SPSS 14.0软件进行统计分析。结果显示,化合物172020240对单子叶植物马唐和双子叶植物反枝苋均有很好的抑制效果,其对马唐的根和茎的IC₅₀分别为2.55 mg/L和2.79 mg/L,对反枝苋的根和茎的IC50分别为5.33 mg/L和8.78 mg/L。经系统命名,化合物172020240为2-[（2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基）氧基]-N-[2-（4-乙基-6-氧-1H-嘧啶-2-基）-5-（2-呋喃基）吡唑-3,其化学结构式见下。以化合物172020240为先导化合物,在保留其酰胺类模板结构的基础上,依据先导优化原理和现有超高效除草剂中的活性基团,采用活性基团替换或拼接等手段,设计酰胺类模板化合物结构,采用定向合成方法,将不同极性的原子和基团引入母体结构,合成新型酰胺类化合物。最后对所合成的新型化合物进行除草活性测定,并对所合成的化合物进行构效关系分析,进而获得高除草活性基团,为新型除草剂的开发奠定了基础并能够进一步提供活性良好的先导化合物。化合物172020240更多还原