Anatoxin-a(s)分子的化学反应性理论计算

【作者】 丁晓琴； 潘里； 丁俊杰； 李大禹；

【机构】 北京药物化学研究所；

【摘要】 Anatoxin-a(s)是从蓝藻细菌(cyanobacteria)的水华鱼腥藻(Anabaena flos-aquae)种属中分离出来的一种神经毒素,是目前已知唯一的不可逆抑制乙酰胆碱酯酶的磷酸酯类天然毒素,分子的结构式见图1。其作用机制类似于合成的有机磷酸酯类农药(如Paraoxon)和神经毒剂(如Sarin、Soman和VX),小鼠腹腔注射的毒性LD50为20~40μg/kg[1],与已知合成的神经毒剂VX相当(其小鼠腹腔注射的毒性LD50为50μg/kg)[2]。该分子的结构非常特别,含有一个五元环的胍基,该胍基带有一个N-O键连接于中心磷原子,其手性中心C19(S型)连接于二甲胺基甲基。为了从分子结构层面上理解该分子的结构与毒性关系,以及抑制乙酰胆碱酯酶作用机制,本文对该分子的结构与反应性进行量子化学从头计算研究。应用概念密度泛函理论(Conceptual Density Functional Theory,CDFT)[3-5],在B3LYP/6-311++G(2d,3p)水平上,气相和水介质条件下,分别对Anatoxin-a(s)的内盐结构和内盐的N24位质子化结构进行优化,优化后最低能量构象的结构与计算过程中的原子编号见上图1,溶剂化模型采用导体连续极化模型(CPCM)。然后进行标题分子单点反应性指数性质计算,计算得到的分子整体和局域的反应性指数有:垂直电离能和亲和能、分子的硬度和亲电性、原子福井函数及关键原子间的键级变化等。计算结果表明:与磷原子相连的两个基团,无论是气态或水相介质条件,还是内盐形式或N24质子化形式,P33-O9的键级都比P33-O4小,说明该键易于断裂。因此,该化合物与乙酰胆碱酯酶结合时,离去基团是含五元环羟基取代胍基的基团,其中在水相介质下比气态下P33-O9更易断裂。水相介质条件的N24质子化状态下,磷原子亲电进攻(fp33-(r))的反应性最强。初步研究表明,化合物Anatoxin-a(s)水相介质条件的N24质子化结构形式,是毒性最强的结构形式。更多还原