成人肾移植患者环孢素A群体药动学研究评价

【作者】 毛俊俊； 赵晨妍； 钱李轩； 钟明康； 焦正；

【机构】 复旦大学附属华山医院药剂科； 复旦大学药学院；

【摘要】 目的:环孢素A（Cyclosporine,CsA）是首个应用于临床的钙调磷酸酶抑制剂,常用于移植术后的抗排异治疗。CsA治疗窗窄,个体差异大,需血药浓度监测和个体化给药。本研究回顾总结国内外已报道的成人肾移植患者CsA群体药动学研究,并应用本移植中心数据对模型进行评价、分析相关影响因素,以期为个体化给药方案设计提供参考。方法:检索Pubmed,Web ofScience,EMbase,中国期刊全文数据库,万方全文数据库,中国生物医学文献数据库建库至2013年12月31日报道的成人肾移植患者CsA群体药动学研究文献,排除CsA普通制剂文献,提取试验设计和模型参数信息。另收集本中心48例肾移植患者常规监测浓度1208个,其中谷浓度（C0）509个、峰浓度（C2）633个,对各模型进行评价。计算预测误差中位数（MDPE）、绝对预测误差中位数（MAPE）、预测误差在±30%内的百分率（Fit30）,并采用基于模拟的评价方法,如:标准化直观预测检验（SVPC）和正态预测分布误差（NPDE）法对模型的预测性进行综合评价。此外,考察贝叶斯法对模型预测性的影响。结果:共纳入15篇文献,其中12个研究的结构模型采用房室模型,3个采用米曼氏模型。报道的表观清除率（CL/F）15-56L/h,CL/F的个体间变异10.9%-28%,残差变异8.1%-35.4%。体重、移植后时间（POD）、总胆红素为影响CL/F的最重要协变量。房室模型中,吴克华等报道的模型预测性较好（C₀:MDPE=-15.4%,M APE=28.4%,Fit30=53.1%;C₂:MDPE=-3.88%,MAPE=26.5%,Fit30=56.5%）。米曼氏模型中,王弘等报道的模型预测性较好（C0:MDPE=-16.2%,MAPE=17.2%,Fit30=73.5%;C2:MDPE=22.6%,MAPE=26.3%,Fit30=59.4%）。两模型在SVPC和NPDE检验中均呈较好正态性。大部分模型基于POD的预测外推性不佳,C₂预测性明显优于C₀。贝叶斯反馈可大幅提高模型预测性,患者有三个血药浓度进行反馈后,MDPE、MAPE变化值基本小于±10%,提示模型预测性达稳定。讨论:本研究首次回顾并总结已报道的成人肾移植患者CsA群体药动学研究,并对模型进行外部评价。结果表明两个基于中国肾移植患者建立的群体药动学模型的预测性较好,提示模型应用时须充分考虑建模背景及模型特征。此外,群体药动学模型结合贝叶斯法可有效用于指导临床个体化给药。更多还原