包裹hIP-10基因叶酸修饰的壳聚糖纳米粒促进pMAGE-A1278-286特异性CTL治疗肝癌及机制研究

【作者】 宋达丽； 何坚； 方园； 谢裕安； 周素芳； 赖春慧； 余夏； 彭宜； 谢小薰； 罗国容； 周诺； 赵永祥； 卢小玲；

【机构】 广西医科大学生物靶向诊治研究中心；

【摘要】 研究背景:近年来,科学家们一直致力于探索肝癌治疗的理想策略。肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)过继治疗法采用加载肿瘤特异性抗原肽的抗原提呈细胞对患者的外周血单个核细胞进行诱导和扩增,从而获得肿瘤抗原特异性CTL后再回输体内进行治疗。但是回输进体内的CTL受到体内免疫抑制环境等因素影响,很难到达肿瘤局部从而活性降低。干扰素诱生蛋白-10(Interferon-indu cible protein-10,IP-10)能有效趋化T细胞到肿瘤局部并能增强其抗肿瘤活性,但是需要增强其在肿瘤局部表达。黑色素瘤抗原A1(melanoma antigen-A1,MAGE-A1)在肝癌组织特异性高表达,是一种潜在的肝癌诊治靶点。MAGE-A1蛋白来源的抗原肽KVLEYVIKV(本研究中命名为pMAGE-A1278-286)可被HLA-A*0201分子递呈,被pMAGE-A1278-286 CTL识别和特异性地杀伤相应肿瘤细胞。目的:研究包裹hIP-10基因叶酸修饰的壳聚糖纳米粒(folate-modified chitosan nanoparticles coating the human IP-10 gene,FA-CS-hIP-10)促进pMAGE-A1278-286特异性CTL治疗肝癌及相关机制。方法:采用离子模板法进行壳聚糖纳米粒(CS)的制备,进行叶酸修饰后包裹h IP-10质粒,获得FA-CShIp-10,进一步研究其促进pMAGE-A1278-286特异性CTL治疗肝癌及相关机制。结果:结果表明本研究成功研制了FA-CS-hIP-10,FA—CS-hIP-10协同pMAGE-A1278-286特异性CD8+CTL治疗后,能有效抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长,延长荷瘤小鼠的生存时间,增强荷瘤小鼠IFN-γ的分泌。结论:FA-CS-hIP-10可以有效促进pMAGE-A1278-286特异性CTL治疗肝癌的效果,并进一步明确了FA-CS-hIP-10通过刺激体内T细胞活性因子IFN-γ分泌增多,抑制肝癌血管生成,抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡等机制来达到抗肝癌作用。本研究为提高肝癌特异性CTL在体内的活性提供了新的方法,为肝癌免疫治疗奠定理论基础。更多还原