3-(4-甲苯基)-1，2，3，4-三唑-5-[N-(2-乙酰氧基)苯甲酰基]-亚胺抗血栓作用研究

【作者】 李立文； 季晖； 张奕华； 俞珊； 周洲；

【机构】 中国药科大学药理教研室； 中国药科大学新药研究中心；

【摘要】 大量研究表明,阿司匹林除具有抗炎作用外,还有抗血栓和心血管保护作用,但长期服用可诱发患者胃肠道溃疡的发生,造成较严重的不良反应。国内外学者利用一氧化氮（NO）具有抑制血小板聚集,舒张血管,以及保护胃肠道黏膜等重要作用和一些化合物（被称为 NO 供体）在体内可以释放出 NO 的特性,先后合成了一系列 NO 供体型阿司匹林化合物如 NCX-4016等。药效学研究表明,这些化合物在具有阿司匹林药理活性的同时,还有较好的胃肠道耐受性。3-芳基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺是一类重要的 NO 供体,笔者所在课题组将该供体与阿司匹林耦联合成了一系列 NO 供体型阿司匹林衍生物,经初步筛选得到了一个活性较好的化合物—3-（4-甲苯基）-1,2,3,4-噁三唑-5-[N-（2-乙酰氧基）苯甲酰基]-亚胺（NO-Asp）,并分别采用体外和体内方法对其进行了初步的活性研究。在不同诱导药（ADP、AA 和 Collagen）诱导的血小板聚集试验中,NO-Asp 均能显著抑制血小板的聚集。体外试验,NO-Asp 的 IC₅₀分别为（5±0．5）（ADP）、（1．6±0．6）（AA）和（30±4）μmol·L^-1 （Collagen）,而阿司匹林分别是（56±0．4）（ADP）、（17±0．6）（AA）和（109±4）μmol·L^-1（Collagen）；体内试验中,在14和28 mg·kg^-1剂量下,NO-Asp 的抑制率分别是16．7%和36．3%（ADP）,26．5%和 47．9%（AA）、11．9%和23．6%（Collagen）,阿司匹林(30 mg·kg^-1)的抑制率分别是29．4%（ADP）, 41．6%（AA）和15．6%（Collagen）；在大鼠动-静脉旁路血栓模型中,NO-Asp 二个剂量组的血栓形成抑制率分别是33．8%和50．6%,而阿司匹林是56．9%；在小鼠肺血栓栓塞模型中,NO-Asp 的保护率分别是46．7%和80．0%,而阿司匹林是60．0%。NO 释放试验结果表明,在给予 NO-Asp 1和4 h 后,大鼠血浆中 NO 的浓度明显升高,分别为（5．33±0．31）和（7．42±0．15）,（6．36±0．19）和（10．36±0．35） μmol·L^-1。研究结果提示 NO-Asp 具有较强的抗血栓活性,作用略强于阿司匹林,可能是其经过体内代谢为阿司匹林和 NO 发挥协同作用,确切的作用机制有待进一步研究。更多还原