具有AChE和Aβ聚集抑制的新型双配基化合物化学生物学研究

【作者】 夏铮； 谢琼； 王昊； 朱亮； 崔永耀； 仇缀百； 陈红专；

【机构】 上海交通大学医学院药理教研室； 复旦大学药学院药物化学教研室；

【摘要】 目的以双配基美普他酚为探药,研究系列化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE),以及对由 AChE 诱导的 AB 聚集抑制作用的化学生物学特性。方法定向合成一系列双配基美普他酚化合物,进行分子对接和酶抑实验。结果双配基美普他酚抑制 AChE 活性与相连的甲基链的长度密切相关。最优化甲基长度应选择9个碳(5h),较单美普他酚和利伐斯丁高出10 000 和1 400倍的抑制 AChE 活性。而由于缺乏外周阴离子结合位点(PAS)和更大的活性结合狭缝,BChE 的抑制能力与连接碳链的长度关系不甚明显。分子对接表明抑制最强的5h 能同时结合小鼠 AChE 的中心催化位点和外周阴离子结合位点,而扭曲于人的 BChE 巨大的脂质狭逢之中。400μM 的5h 能有效的抑制由 AChE 诱导的 Aβ聚集,其效率为92%。结论作用于 AChE 催化位点和外周阴离子结合位点的双配基化合物具有 AChE 和 Aβ聚集抑制双重活性,既可改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)症状又可延缓其病理过程。更多还原