基于基因网络预测哺乳动物线粒体蛋白质的功能

【作者】 徐加豹； 蔡浩洋； 张义正； 李校；

【机构】 四川大学生命科学学院四川省分子生物学及生物技术重点实验室；

【摘要】 线粒体是细胞内重要的细胞器,线粒体的功能涉及产生 ATP,体内离子自稳、凋亡、碳水化合物和脂肪酸的氧化及许多其他合成代谢和分解代谢通路。线粒体发生改变会引起各种线粒体疾病如阿斯海默症,糖尿病等等。通过预测线粒体蛋白质功能,从而获得有关其功能的各种信息,为药物的设计和研究提供依据,对于研究人类疾病有很大的意义。本研究通过机器学习的方法对人,小鼠,大鼠等14个数据集进行预测,得到高可信度的蛋白,与已有的参考集蛋白组成完整的线粒体蛋白质组,成功构建了目前最为完整的线粒体蛋白质列表:然后通过基因表达数据(GSE4330),基因 GO 相似性,已知的网络特性等三方面的分析,利用 Logstic 模型综合计算得到基因间的距离,反复使用 K 均值聚类方法聚类得到功能模块,本文中距离已经转化为普遍的概念,表示实体与实体之间的差异程度。最后再应用超几何分布 p 值法预测模块的功能,从而了解新蛋白质的功能以及蛋白质未揭示的新功能,进一步揭示线粒体蛋白质与疾病的关系。本研究的机器学习应用软件是 WEKA 3.5.7,选用了其中的分类模块中的所有可用方法。共包括 bayes,meta,tree,lazy,rules,function 六大类63种方法。meta.ThresholdSelector 预测到1185个蛋白,其中与参考集的交集是613,TP Rate 值为0.84。ROC 面积为0.941,预测的结果最为合理。距离的计算分为三类:芯片数据距离,Gene Ontology(GO)距离,已知网络距离。已知网络距离是将预测所得的线粒体蛋白在现有的相互作用数据库如 HPRD,DIP,MINT,BIND,INTACT 等搜索,然后计算所得相互作用网络中蛋白与蛋白之间的距离。芯片数据距离和 GO 距离是通过 R 语言的 GEOquery,SemSim,Cluster 等包来完成。最后使用 k—mean 对综合距离进行聚类,首先去掉 hub 蛋白进行聚类,然后将聚类的块当作单个节点,加入 hub 蛋白,反复聚类,最终得到稳定的模块,最后对聚类得到的模块应用超儿何分布 p 值法确定模块功能,进而预测模块内蛋白的功能,将部分结果通过文献和 KEGG 的数据作为第三方证据验证。更多还原