在一个X-连锁眼球震颤的中国家系中发现新的OA1基因突变

【作者】 刘静宇； 任翔； 王秀凤； 郭唐英； 唐朝晖； 刘木根； 王擎；

【机构】 华中科技大学人类基因组研究中心和生命科学与技术学院； 河南省唐河县人民医院检验科；

【摘要】 在中国,一个五代共三十四人的X染色体连锁隐性遗传的眼球震颤家系,患病6例,均为男性。其发病时间均在出生后数月内,症状:双眼呈水平性眼球震颤,无中间带,无快慢相,向各方向转动无变化。伴有弱视、近视和斜视(外斜约35°)。精神紧张时眼球震颤频率加快,遮盖一只眼检查视力时摆动频率增加更为显著:精神放松时,摆动频率明显降低。无代偿头位。前后房、虹膜色素分布正常。眼底:双眼视盘边界清楚,血量走行正常,黄斑部无明显色素,中心反射未见,晶状体透明。携带者及患者的视网膜上均有类似的色素沉着斑纹。对该家系进行连锁和单倍型分析,将该家系的致病基因定位在X染色体上DXS996和DXS7593之间即Xp22．13-Xp22．31．在这个区段有60个左右的基因。根据临床特点我们选择包括OA1(眼白化)基因在内的21个候选基因,在患者和携带者中进行测序筛选突变。结果在患者中发现OA1基因中第266位的胞嘧啶(C)突变位胸腺嘧啶(T),导致氨基酸序列中89位编码丝氨酸(Ser)的密码子ACT变为编码亮氨酸(Leu)的密码子ATT即Ser89-Leu, 携带者中在此位置上有相同的杂合突变。RFLP分析所有患者和携带者中都有这个突变,而在这个家庭的正常人和随机选择的200个无关的正常人群中均没有发现该突变,这是一个新的OA1基因突变, 这一突变可能是导致该家族性眼球震颤的原因。至今在世界人群中已发现OA1基因有66个突变(文献报道的65个突变),其中错义和无义突变28,插入突变3,缺失突变27,剪切突变6,复杂重排2。 OA1基因是X-连锁隐性的眼白化基因,它的突变将导致患者眼睛色素沉着下降,小凹发育不全,畏光,眼睛视力下降,并伴有斜视,近视和眼震等眼科疾病,眼底检查视网膜上皮细胞色素缺乏,虹膜半透明状,对患者皮肤上的痣活检,发现有巨大色素颗粒沉积。OA1蛋白可能是黑色素体胞内G蛋白的受体,对黑色素体的生物发生和成熟有重要作用,它有7个α-螺旋跨膜区,在这个家系中发现的突变正好发生在OA1蛋白的第二个跨膜区靠近膜边界,由半疏水性的丝氨酸突变位疏水性的亮氨酸, 这种突变有可能导致合成的OA1蛋白不能从内质网膜中排出而影响黑色素体的生物发生和成熟,结果导致疾病的发生。更多还原