【作者】 王晓季； 郑鹏武； 李阳； 段学民； 陈立功； 许正双；

【Author】 WANG Xiao-Ji a* ZHENG Peng-Wu a LI Yang b DUAN Xue-Min a CHEN Li-Gong b XU Zheng-Shuang c ( a School of Pharmacy, Jiangxi Science and Technology Normal University, Jiangxi 330013, China; b School of Chemical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China; c Laboratory of Chemical Genomics, The Shenzhen Graduate School of Peking University, Shenzhen, 518055, China )

【机构】 江西科技师范学院药学院； 天津大学化工学院； 北京大学深圳研究生院化学基因实验室；

【摘要】 许多从海洋生物中分离得到的天然多肽化合物的分子结构中含有N-甲基二肽结构片段,它对整个分子的生物活性起着重要的作用。例如,有研究表明两个N-甲基氨基酸所形成的二肽能有效抑制蛋白质水解,提高药物口服效果并延长药物作用时间。然而,绝大多数N-甲基氨基酸及其衍生物在自然界是难以得到的,而且由于它们的空间位阻较大,在进行偶合反应时相对比较困难。文献报道的诸多N-甲基二肽及N-甲基氨基酸的合成方法常常需要加入价格昂贵的偶合试剂;而且由于受到保护基团及反应条件的诸多限制一般不具备普遍适用性,尤其当分子结构中含有某些敏感基团时,常常会发生消旋化和一些意想不到的副反应。因此,手性合成具有较大空间位阻的N-甲基氨基酸及其衍生物是多肽合成化学中具有挑战性的领域之一。本文以L-丙氨酸和L-异亮氨酸为原料,首先与乙酸叔丁酯进行酯化反应,然后用邻硝基苯磺酰氯(NsCl)对氨基酸氨基进行保护与活化,经甲基化、偶合、脱保护等反应,高收率地合成了对人体肿瘤细胞具有较高生物活性的天然环酯肽Apratoxin A的结构片断N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)-L-Ile-OtBu.其合成策略见Scheme1.在肽化学合成领域,可应用于对氨基酸氮原子进行活化的活化基团不胜枚举,不同的活化基团具有不同的适用范围。在此,本文选择邻硝基苯磺酰氯对氨基进行活化主要是基于以下几方面的考虑:(1)对氨基进行邻硝基苯磺酰基活化时,反应可以定量完成;(2)由于邻硝基苯磺酰基的强吸电子效应使得随之进行的N-甲基化反应易于发生;(3)脱除活化基后,产品的分离与提纯相对容易;(4)邻硝基苯磺酰氯价廉易得。另外,邻硝基苯磺酰基对强酸、强碱都非常稳定,尤其适用于分子结构中含有某些敏感基团的化合物的合成。综上所述,本文采用廉价易得的邻硝基苯磺酰氯对氨基酸进行保护可以有效活化氨基,使得后续的甲基化反应得以顺利进行;在进行偶合反应时,利用酰氯的高反应活性、不需加入任何偶合试剂,顺利实现了采用传统方法不易合成的、具有较大空间位阻的N-甲基二肽。更多还原

【Abstract】 The hindered N-methyldipeptide (N-Ns-N(Me)-L-Ala-N(Me)- L-Ile-OtBu), a segment of the new cyclodepsipeptide Apratoxin A[1] , which exhibit cytotoxycity against human tumor cell lines, was synthesized from L-Alanine and L-iso-Leucine through ten steps in overall yield of 49.4%.更多还原