天然小分子化合物小檗胺抗慢性粒细胞白血病作用靶分子鉴定及其作用机制研究

【作者】 古莹； 陈婷； 张云锋； 甘宜超； 徐荣臻；

【机构】 浙江大学医学院附属第二医院血液科；

【摘要】 慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞水平的血液系统恶性克隆增生性疾病,在我国CML占总白血病发病率的20%左右。近年来不断深入的研究,揭示白血病干细胞(1eukemia stem cell,LSC)是白血病复发和耐药的主要根源,因此,鉴定白血病干细胞特异性的蛋白靶标,并继而研发新型分子靶向药物显得十分迫切。小檗胺(Berbamine,BBM)是从我国中草药小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱药物。本文从小檗胺(BBM)对裸鼠慢性粒细胞白血病细胞移植瘤的清除作用研究,小檗胺抗慢性粒细胞白血病作用靶分子CaMKⅡγ激酶的鉴定,CaMKⅡγ激酶调控慢性粒细胞白血病干细胞存活、自我更新和凋亡抵抗的分子机制研究三方面展开研究。结果显示,小檗胺不仅杀灭裸鼠体内增殖活跃的人慢性粒细胞白血病细胞,还可能清除处在休眠状态的慢性粒细胞白血病干细胞;CaMKⅡγ激酶是小檗胺抗慢性粒细胞白血病作用的靶分子。小檗胺能特异性结合CaMKⅡγ激酶的ATP结合袋结构域,并抑制CaMKⅡγ的磷酸化;CaMKⅡγ激酶可能是调控GSK3/Wnt/β-catenin和线粒体/Caspase-2信号通路的重要分子开关。小檗胺可能通过直接结合于CaMKⅡγ激酶的ATP结合袋,从而抑制CaMKⅡγ激酶磷酸化,导致其活性下调,进而抑制GSK3/Wnt/β-Catenin信号通路,激活Caspase-2,使CML干细胞死亡。更多还原