Th17细胞在哮喘模型小鼠气道周围血管再生过程中的作用及其机制研究

【作者】 李和权； 高润娣； 曹婕； 姚一楠； 王晴； 陆国华； 周建英；

【机构】 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科；

【摘要】 目的哮喘气道周围血管再生是哮喘气道重塑的关键病理改变之一。本文旨在探讨Th17细胞及其细胞因子在该事件中的作用及可能机制。方法我们以"OVA致敏+雾化攻击"的方法建立小鼠哮喘模型,结合抗体拮抗、细胞过继回输、活性蛋白气道内滴注以及体外血管形成实验、趋化试验等技术。结果我们发现,随着过敏原雾化攻击时间的延长,哮喘模型小鼠气道周围血管的再生程度逐渐加重(实验24天、35天、55天的模型小鼠以及PBS组小鼠肺组织血管密度分别为:280.2±39.5、339.5±62.1、401.9±61.7以及155.3±41.4 vessels/mm2,P<0.001)。而且,哮喘模型小鼠气道周围血管再生的严重程度与肺组织Th17细胞的数量及其细胞因子IL-17A(而非IL-17F)的浓度成正相关。哮喘模型小鼠体内应用IL-17A抗体(100ug/鼠,2次/周)可显著减少其气道周围的血管密度(实验第35天:IL-17Ab组、isotype组以及模型组的微血管密度分别为238.6±21.3、346.3±52.2以及339.5±62.1 vessels/mm2,P<0.003实验第55天:IL-17Ab组、isotype组以及模型组的微血管密度分别为:256.4±33.1、374.7±19.5以及401.9±61.7 vessels/mm2 p<0.002)。我们也发现,实验第24天开始气道内滴注IL-17A(1ug/鼠,共3次)可促进哮喘模型小鼠气道周围血管的形成(实验第35天IL-17组气道滴注组和模型组微血管密度分别为378.4±57.3和339.5±62.1 vessels/mm2,P<0.01);在同一时间点进行尾静脉Th17细胞过继回输(5×105/鼠,,共3次)也发现相似的结果(382.1±54.9和339.5±62.1 vessels/mm2,P<0.01),且这一作用可被IL-17A单抗(而非IL-17F单抗)拮抗。肺微血管内皮细胞体外增殖和血管形成试验提示,IL-17(0-10ng/ml)不能直接诱导肺微血管内皮细胞的的增殖,但能促进肺微血管内皮细胞体外血管形成,并在一定范围内呈浓度依赖性。内皮祖细胞体外趋化试验发现,含0 ng/ml、0.1 ng/ml、1 ng/ml以及10ng/ml IL-17A下室的细胞数分别为39.7±5.2,63.5±6.4,98.3±7.6,117.9±12.3,提示IL-17A可直接趋化内皮祖细胞,进一步的体内实验也有类似的发现。结论这些研究表明,Th17细胞及其细胞因子IL-17A参与了哮喘气道周围血管的再生过程,其可能机制为通过IL-17A直接趋化内皮祖细胞和/或诱导肺微血管内皮细胞的血管形成过程,为Th17细胞在哮喘气道重塑发病机制研究提供新思路,并为其免疫治疗开辟新的途径。更多还原