YycG小分子抑制剂衍生物的抗菌及抗生物膜活性的研究

【作者】 刘华勇； 郑礼康； 张杰； 龚婷； 韩海燕； 韩世清； 瞿涤；

【机构】 复旦大学上海医学院,教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室； 南京工业大学生物与制药工程学院；

【摘要】 目的在课题组前期研究发现YycG抑制剂先导化合物具有抑菌抗表皮葡萄球菌生物膜活性的基础之上,根据YycG抑制剂先导化合物Compound 2的母核设计并合成系列结构新颖的衍生化合物,以提高其生物活性并降低毒性。方法在保留YycG抑制剂先导化合物Compound 2的噻唑烷酮母核的基础上,进行结构改造,检测衍生物抗菌杀菌活性及其对早期生物膜形成的抑制活性及对成熟生物膜内细菌的杀伤作用:并研究了衍生物对表皮葡萄球菌组氨酸激酶活性抑制作用和细胞毒性和溶血性;利用建立的新西兰白兔动物模型检测了衍生物在体内对生物膜的作用效果。结果通过改变相关活性基团共合成了Compound 2的衍生物56个,根据抗菌试验结果从中选取6个具有良好抑菌杀菌活性的衍生物:H2-38,H2-39,H2-57,H2-60,H2-74和H2-81,其中H2-74和H2-81的MIC浓度达到1.5μmol/L,优于原型Compound 2;抑制生物膜活性较好的为H2-39,H2-57,H2-60和H2-81,在12.5μmol/L浓度能完全抑制生物膜形成,抑制生物膜活性优于先导化合物(100μmol/L),对成熟生物膜内的细菌的杀伤效果明显优于万古霉素,并能显著抑制新西兰白兔动物模型中生物膜的形成,对生物膜内的细菌具有杀伤作用。筛选出的衍生物能不同程度的抑制靶蛋白的磷酸化活性(半数抑制率浓度IC50值范围在24.2～71.2μmol/L)。结论通过对YycG小分子抑制剂的活性基因进行优化改造后,筛选出的衍生物抑菌杀菌活性、抑制生物膜形成和杀伤生物膜内细菌能力明显增强,同时毒性下降,为新型抗表皮葡萄球菌生物膜感染药物的研发打下一定基础。更多还原