噬血细胞综合征患儿GDF15和铁转出蛋白基因表达上调的意义初探

【作者】 吴剑蓉； 袁粒星； 陈晓曦； 马志贵； 顾玲； 高举；

【机构】 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科； 四川大学华西第二医院公共实验室； 四川大学华西第二医院血液实验室；

【摘要】 目的生长分化因子15(GDF15)属TGFbeta家族成员,巨噬细胞活化时大量产生GDF15。国外研究显示GDF1 5与铁稳态调控密切相关。本课题研究噬血细胞综合征(HLH)患儿外周血细胞GDF15、细胞铁转出蛋白ferroportin(Fpn)和铁蛋白重链(Fn-H)mRNA表达水平,探讨其与HLH高铁蛋白血症发生的关系。方法研究对象为18例HLH患儿和19例健康对照儿童。Omega Blood RNA Kit提取制备HLH患儿外周血细胞RNA后逆转录制备cDNA,EvaGreen荧光定量RT-PCR检测目标基因mRNA表达水平。每例标本重复实验三次。结果 (1)HLH组GDF15mRNA中位表达量(4.548)显著高于对照组(1.409)(p=0.039):(2)HLH组Fn-H mRNA中位表达量(3.955)显著高于对照组(1.690)(p=0.008);(3)HLH细Fpn mRNA中位表达量(2.288)显著高于对照组(0.936)(p=0.002);(4)HLH患儿GDF15表达与Fn-H表达正相关(R~2=0.573,p=0.013),也与Fpn表达正相关(R~2=0.538,p=0.021):(5)GDF15mRNA表达与HLH患儿初诊时Hb水平负相关(R~2=-0.522,p=0.026),但与缺氧诱导因子(hypoxic inducible factor,HIF)mRNA表达无相关性。结论 HLH时因巨噬细胞持续异常活化,为血清GDF15水平显著升高(本课题组前期研究结果 ,已投寄实用儿科临床杂志)和GDF15mRNA表达上调的重要机制,有助于抑制巨噬细胞的进一步活化,但不依赖于HIF介导的氧感知信号路径。HLH因噬血现象、幼红细胞破坏和更新增快,幼红细胞产生的GDF1 5可能也为来源之一。GDF1 5作为肝细胞铁调节激素hepcidin上游抑制分子,解除后者对靶细胞表面Fpn的内吞和降解,促进细胞内铁的转出。GDF15表达与Fpn和Fn-H表达呈正相关关系,高度提示HLH情况下GDF15通过调控细胞唯一铁转出蛋白Fpn表达上调,有效降低细胞内"可变铁池"(labile iron pool,LIP)及其密切相关的氧化应激损伤,与高铁蛋白血症发生密切相关。GDF15表达上调和高铁蛋白本身均可能为HLH条件下的一种代偿性保护反应,值得进一步研究。更多还原