CYP2C9及OATP1B1基因多态性对氟伐他汀代谢转运影响的分子机制研究

【作者】 刘婧； 罗余萍； 朱宏平； 叶金华； 胡锦芳； 夏春华； 胡晓； 张红； 黄世博； 熊玉卿；

【机构】 南昌大学医学院临床药理研究所；

【摘要】 目的:从分子水平综合分析CYP2C9及OATP1B1基因多态性对氟伐他汀转运代谢的影响。方法:通过构建CYP2C9*1、*3重组酶,研究氟伐他汀在不同基因型CYP2C9重组酶中体外酶促动力学分析,比较其酶促动力学参数;同时,通过构建OATP1B1*5、*1a和*15重组质粒模型,氟伐他汀在不同基因型OATP1B1细胞中吸收转运实验,比较摄取动力学参数。结果:CYP2C9*1野生型对氟伐他汀的酶促动力学参数K_m、V_max及CL_int值分别为8.96μM、11.20nmol/min/pmolCYP、1.25 ml/min/pmolCYP,CYP2C9*3突变型对氟伐他汀的酶促动力学参数K_m、V_max及CL_int值分别为1.91μM、0.81 nmol/min/pmolCYP、0.42ml/min/pmolCYP。OATP1B1*1a野生型对氟伐他汀的摄取动力学参数K_m、V_max及CL_int值分别为1 7.46μM、6.32 nmol/min/pmolCYP、0.36 ml/min/pmolCYP;OATP1B1*5突变型对氟伐他汀的摄取动力学参数K_m、V_max及CL_int值分别为12.35μM、3.27 nmol/min/pmolCYP、0.26 ml/min/pmolCYP。结论:CYP2C9*3突变型对氟伐他汀的代谢能力较CYP2C9*1野生型明显减弱;OATP1B1水5突变型对氟伐他汀的转运活性较OATP1B1*1a野生型明显降低。因此临床上应用氟伐他汀治疗时,须高度关注由CYP2C9和OATP1B1基因多态性带来的安全有效性隐患。更多还原