汉族人群帕罗西汀血药浓度和BDNF、GDNF基因多态性与抗抑郁疗效的相关分析

【作者】 王欣晨； 许杜娟； 陈贵海； 夏泉；

【机构】 安徽医科大学药学院； 安徽医科大学第一附属医院药剂科； 国家中医药管理局中药化学三级实验室； 安徽医科大学第一附属医院神经内科；

【摘要】 帕罗西汀是选择性五羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)的代表药之一,能显著改善抑郁症状,广泛应用于重性抑郁症(MDD)的临床治疗。然而,临床治疗发现,给予MDD患者同一剂量的帕罗西汀,其临床应答个体差异明显。由于MDD受遗传因素和环境因素等多因素影响,相关基因的基因多态性是否影响帕罗西汀疗效有待深究。本研究在继承前人工作经验的基础上,考虑到脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)与神经元细胞的萎缩坏死的修复密切相关,且BDNF和GDNF均是SSRIs的下游信号因子,遴选出BDNF、GDNF的单核苷酸多态性(SNPs),探讨它们与帕罗西汀疗效的相关性,筛选出与药物疗效相关的等位基因,以更好地指导临床个体化用药。目的 :研究BDNF rs 6265及GDNF的21个SNPs与帕罗西汀临床疗效的相关性。方法 :2010年10月至2011年10月间,筛选中国汉族MDD患者298名入组。盐酸帕罗西汀片(赛乐特,葛兰素史克)给药量为20mg/天,治疗周期6周。用药前及6周用药后,均进行汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分,并抽取患者外周静脉血,进行血药浓度检测和基因分型。计算HAM-D减分率进行疗效评定。结果 :根据298名MDD患者帕罗西汀血药浓度,认为血药浓度与疗效显著相关,帕罗西汀的最低有效浓度为50.31ng/ml。根据疗效评定将298名患者分为有效组219人,无效组79人。在排除血药浓度对疗效影响的前提下,BDNFrs 6265基因多态性与帕罗西汀疗效显著相关,无效组携带G等位基因的频率显著高于有效组(p<0.001),且这种显著性差异只存在于女性中(p=0.019)。GDNF的21个SNPs中,发现2个位点(rs 2973049,rs 2216711)基因多态性与帕罗西汀疗效显著相关,其中rs 2973049中无效组携带A等位基因的频率要显著高于有效组(p=0.005);rs2216711中无效组携带T等位基因的频率要显著高于有效组(p=0.006),且这种显著性差异只存在于女性中(p<0.001)。结论 :1.帕罗西汀血药浓度与疗效在一定范围内显著相关,其最低有效浓度为50.31ng/ml。2.BDNF rs 6265位点基因型多态性与帕罗西汀疗效显著相关,携带G等位基因的女性患者可能对帕罗西汀临床应答较差。3.GDNF rs 2973049、rs 221671 1位点基因型多态性与帕罗西汀疗效显著相关,携带A等位基因的患者、T等位基因的女性患者可能对帕罗西汀临床应答较差。更多还原