癫痫患儿丙戊酸群体药动学及个体化给药应用研究

【作者】 丁俊杰； 林玮玮； 焦正； 王艺；

【机构】 复旦大学附属儿科医院； 福建医科大学附属第一医院药剂科； 复旦大学附属华山医院药剂科；

【摘要】 背景丙戊酸（VPA）是儿童癫痫治疗的一线药物,且需长期治疗。VPA药动学个体间变异较大,需指定个体化给药方案。同时依从性对于控制癫痫发作至关重要,2011年发表于.JAMA杂志的一项研究显示,58%新诊断的癫痫患儿在最初治疗的6个月内存在依从性问题。2012 NICE发布的癫痫指南指出,怀疑患儿存在依从性问题时,可行治疗药物监测进行判断,但无具体的推荐意见,同时依从性不佳可导致血药浓度低于治疗范围,同时不合适的补救给药可能导致血药浓度高于治疗范围而产生毒性反应。因此,制定给药剂量、根据血药浓度判断依从性和依从性不佳时补救给药方案对于癫痫的治疗具有较好的参考价值。目的建立丙戊酸群体药动学模型,并以此为基础:①制定个体化给药剂量;②采用贝叶斯法判别服用VPA的依从性;③考察依从性不佳对VPA药动学的影响及对制定补救给药方案。方法①以来自国内三家医院收集的904例癫痫患儿VPA常规监测的1108个血药浓度数据作为建模数据,以非线性混合效应模型（NONMEM）法建立癫痫患儿VPA群体药动学模型,考察生理和合并用药对VPA清除率（CL/F）的影响。②设计回溯服药时间N=1,2,3时的2、4和8个依从性场景,以蒙特卡罗法产生各场景的模拟数据,统计稳态谷浓度数据。计算稳态谷浓度落在上述区间的概率作为条件概率,各场景的先验概率相同,以贝叶斯公式计算给定血药浓度的各场景后验概率,根据后验概率的大小做出依从性场景的判别。③以癫痫患儿临床常用的VPA给药方案为基础,设计多种迟服或漏服药场景。以治疗范围评估低不同迟服或漏服药情况下对VPA药动学的影响,并以此设计相应的补救给药方案。此外,进一步考察上述5组给药方案剂量可能的最大和最小体重、吸收速率常数（0.95～2.85/h）、合并卡马西平、服药时间（计划服药前后30 min）、不同给药间隔（bid:10—14 h,qd:22—26 h）对补救给药方案影响。结果①群体药动学模型分析显示,年龄/体重、合用卡马西平是影响VPA CL/F的因素（式1～3）。可结合稳态谷浓度计算公式给出给药剂量推荐。年龄>3岁:CL/F=0.256·（体重/20.0）^0.236·1.50^GBZ·exp（η₁）（式1）年龄≤3岁:CL/F=0.218·（年龄/2.0）^0.293·1.50^GBZ·exp（η₁）（式2）V=6.67L（式3）合用卡马西平,CBZ为1,反之为0。②qd给药方案可判别回溯给药时间N=3时的8个场景,q12h给药方案可判别回溯给药时间N=2时的4个场景。降低个体间变异和残差变异有利于提高场景的判别能力。临床可根据贝叶斯判别的简易程序VPA血药浓度监测结果快捷的获得依从性场景的判别结果。③随延服时间的延长,VPA谷浓度低于治疗范围的风险呈升高趋势,呈体重依赖性。补救给药剂量呈延迟时间依赖性,不同给药方案的补救剂量有所不同。敏感性分析显示:患儿体重、吸收速率常数、合并卡马西平、不同给药间隔对补救给药方案无显著影响,获得癫痫患儿的延服或漏服药的补救给药方案（表1）。结论建立的群体药动学模型稳定性、准确性和预测性较好,结合贝叶斯法根据血药浓度对应各依从性场景的概率大小做出依从与否的判断,并给出依从性不佳时补救剂量推荐表。更多还原