中国健康志愿者单次与多次口服苹果酸奈诺沙星胶囊剂的安全性、耐受性及药动学研究

【作者】 郭蓓宁； 武晓捷； 张婴元； 施耀国； 郁继诚； 曹国英； 张菁；

【机构】 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部临床药理重点实验室；

【摘要】 目的评价中国健康志愿者单次与多次口服苹果酸奈诺沙星胶囊剂的安全性与耐受性以及药动学特征。方法整个研究分3个部分,所有受试者均为男女各半。第1部分采用随机双盲、安慰剂对照、单剂量递增的方法评价健康志愿者单次口服苹果酸奈诺沙星胶囊125,250,500,750,或1 000 mg的安全性与耐受性,共40名受试者,奈诺沙星与安慰剂的比例为3:1;第2部分分为2个阶段,第1阶段采用随机、开放,3周期,3剂量拉丁方交叉的研究设计,研究12g受试者单次空腹口服苹果酸奈诺沙星胶囊250,500和750 mg的药动学特征,第2阶段为相同受试者进食高脂餐后单次口服苹果酸奈诺沙星500 mg,研究其药动学特征;第3部分采用开放设计,24g受试者分为2个剂量组,每名受试者每天1次空腹口服苹果酸奈诺沙星胶囊500 mg或750 mg,连续10 d。研究多次给予苹果酸奈诺沙星后的安全性、耐受性和药代动力学特征。结果整个研究中没有发生严重不良事件（SAE）,生命体征及体格检查中均未见异常。绝大多数不良事件为轻度的、呈一过性,未经处理,自行恢复,最常见的不良反应为轻度恶心、皮疹,伴或不伴瘙痒。空腹口服奈诺沙星后吸收迅速,经1～2 h可达血药高峰浓度(C_max),单次口服奈诺沙星250,500和750 mg后C_max分别为（3.24±0.67）、（5.91±1.35）和（8.20±1.37）mg/L,药时曲线下面积（AUC0）分别为（21.52±3.36）、（42.41±5.83）和（65.04±6.23）μg·h/mL,CL1/F分别为（0.20±0.035）、（0.20±0.033）和（0.19±0.033）L/h/kg。在250～750mg剂量范围里C_max、AUC_0-∞与剂量呈线性比例,消除半衰期约为10-12 h,72 h尿液中原形药的累积排出率为60-70%。进食对奈诺沙星吸收速率与程度有显著影响（P<0.001）,与空腹组比较进食高脂餐组的达峰时间(T_max)从1.14 h延长至3.64 h,C_max与AUC_0-∞分别减少34%与18%。每日1次连续10 d多次给药的C_max、AUC_0-∞等药动学参数与单次给药相似,未见明显的药物蓄积。不同性别的药代参数无明显差异。结论奈诺沙星在250～750 mg剂量范围里具线性动力学特征,进食可中度影响对奈诺沙星的吸收,每日1次连续10 d多次给药未发生药物蓄积。根据本研究获得的安全性与药动学数据建议口服奈诺沙星胶囊治疗院内获得性肺炎（CAP）的方案为每日500mg,疗程7～14 d。更多还原