西布曲明对hERG通道的抑制作用

【作者】 胡锐； 李宝莉； 刘继平； 张晓双； 袁秉祥；

【机构】 陕西中医学院药理教研室； 延安大学医学院药理教研室； 西安交通大学医学院药理学系；

【摘要】 西布曲明（Sibutramine）是中枢性减肥药物,临床用于治疗单纯性肥胖或肥胖合并2型糖尿病、高脂血症者、高血压患者,临床应用广泛。近年来国外文献报道西布曲明能引起QT间期延长,并引起相关性心律失常。快速激活延迟整流钾电流（Rapidly activating component of delayed rectifier potassium current,IKr）为hERG（Human ether a go go related gene）基因编码延迟整流钾通道（简称HERG钾通道）中的快速成分,心室肌细胞动作电位3相中的主要外向电流,在人心肌动作电位正常复极中起关键作用。目前普遍认为药物引起QT间期延长主要由于心肌细胞外向复极钾电流的减小。目的观察西部曲明对高表达hERG钾通道的HEK293细胞IKr的影响,为西布曲明导致QT间期延长的不良反应提供理论依据。方法构建高表达hERG钾通道的HEK293细胞系,采用全细胞膜片钳技术,观察西布曲明对该细胞IKr的影响。结果西布曲明3μmol·L^-1、10μmol·L^-1、30μmol·L^-1、100μmol·L^-1对电流Iherg-tail的抑制率分别为8.82±2.32%,26.7±5.78%,44.93±4.60%,85.22±3.37%,IC₅₀=32.66μmol·L^-1（n=8）;西布曲明在30～100μmol·L^-1浓度范围内,在膜电位分别为-10-+60（step）和0-+60 mv（tail）时,I-V曲线显著下移（n=8）。结论西布曲明对hERG编码的Ikr有显著的抑制作用,具有浓度效应依赖关系,用可能是其导致QT间期延长的主要作用机制。更多还原