咖伦宾在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学

【作者】 任平； 官常荣； 胡炅； 顾世芬； 陈汇；

【机构】 华中科技大学同济医学院药理系；

【摘要】 目的:研究咖伦宾（columbin）在大鼠肝微粒体中的代谢特征,初探其参与代谢的细胞色素P450（CYP）亚型,为其进一步开发利用提供科学依据。方法:应用β-萘黄酮（β-NF）、苯巴比妥（PB）、乙醇（ethanol）、地塞米松（DEX）分别对SD雄性大鼠进行在体诱导,末次给药24 h后处死动物,钙沉淀法制备大鼠肝微粒体。采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）方法测定孵育液中咖伦宾原形药物的浓度。研究咖伦宾的酶促动力学,推导出药物米氏常数（Km）和最大反应速度(V_max),计算体外酶对药物的清除率（CLint）。同时观察咖伦宾在上述诱导组的大鼠肝微粒体中的代谢及不同浓度的CYP3A1特异性抑制剂酮康唑（Ket）对其代谢的影响。结果:咖伦宾在大鼠肝微粒体酶中的V_max为（0.46±0.13）nmol.（min.mg protein）^-1,Km为（48.86±3.93）nmol.ml^-1,Clint为（0.009±0.001）ml.（min.mg protein）^-1,其在DEX组的大鼠肝微粒体酶中的V_max为（0.92±0.05）nmol.（min.mg protein）^-1,K_m为（43.16±2.18）nmol.ml^-1,Clint为（0.021±0.002）ml.（min.mg protein）^-1。咖伦宾在DEX,PB,ethanol诱导组的代谢明显加快（P<0.01）,而在β-NF组的代谢与对照组相比无统计学意义（P>0.05）,其药物代谢率分别为:DEX组（0.21±0.07）nmol.（min.mg protein）^-1,乙醇组（0.16±0.06）nmol.（min.mg protein）^-1,PB组（0.19±0.08）nmol.（min.mg protein）^-1,β-NF组（0.14±0.04）nmol.（min.mg protein）^-1,对照组（0.14±0.06）nmol.（min.mg protein）^-1。酮康唑能显著抑制咖伦宾代谢,并呈剂量依赖性。结论:咖伦宾具有酶促动力学代谢特性;CYP3A主要参与咖伦宾的代谢,CYP2B、CYP2C、CYP2E1可能参与其部分代谢。更多还原