手性先导物噻环壬酯在大鼠体内的药物动力学和脑分布

【作者】 刘颖； 徐艳霞； 李晓蓉； 阮金秀； 刘克良； 薛明；

【机构】 首都医科大学化学生物学与药学院药理系；

【摘要】 目的:噻环壬酯（Thiencynonate）是由军事医学科学院毒物药物研究所研制的新型抗胆碱能药物的先导物,是中枢抗胆碱新药盐酸苯环壬酯的结构类似物。噻环壬酯分子中含有一个手性碳原子,有两个对映异构体,研究表明,两个异构体的药理活性具有显著差异。为提高疗效,减少副作用和不必要的药源浪费,有必要进一步从药物在体内处置上研究噻环壬酯对映异构体的立体选择性代谢动力学,以开发更有优势的单一异构体。方法:本文研究了噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠脑内的分布与药物动力学。（1）以本实验室建立的LC-ESI-MS定量方法研究了噻环壬酯的外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内的药物动力学。结果:分别单剂量肌注噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体后,其血药时程均符合一级吸收二室模型,噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内吸收较快,体内消除适中,不易造成体内蓄积。噻环壬酯外消旋体的主要药动学参数为:t_1/2Ka0.009 h,t_1/2α0.368 h,t_1/2β8.54 h,t_max0.049 h,C_max41.7ng/mL,AUC78.5（ng/mL）h。与R-噻环壬酯相比较,S-噻环壬酯异构体在大鼠体内的吸收快,达峰时间快,消除慢,分布范围较宽,体存量相对较大。（2）采用在体微透析取样技术,分段收集了大鼠脑内微透析样本,应用LC-ESI-MS方法分别研究了噻环壬酯的两个对映异构体在大鼠脑中的分布动力学。结果显示,与血药浓度比较,噻环壬酯的S-对映体在大鼠脑中的分布浓度较高,持续时间明显延长,而且消除较慢。结论:本结果为进一步研究开发更有优势的单一异构体提供了实验依据。更多还原