小檗胺人肝微粒体及大鼠胆汁中反应性代谢物研究

【作者】 刘佳； 钟大放； 陈笑艳；

【机构】 中国科学院上海药物研究所；

【摘要】 目的:研究双苄基异喹啉类生物碱小檗胺在人肝微粒体及大鼠胆汁中的反应性代谢物。方法:将小檗胺与人肝微粒体、NADPH和谷胱甘肽共同孵育后,采用LC-MSn方法,检测小檗胺在人肝微粒体中代谢产物。大鼠灌胃给与小檗胺40 mg/kg后收集胆汁,采用LC-MSn方法检测大鼠胆汁样品中代谢产物。结果:使用谷胱甘肽作为捕获剂,在人肝微粒体样品中,发现两种[M+H]~+为m/z 914.3的小檗胺原形药物谷胱甘肽结合物;进行二级质谱分析,发现两者均可生成失去脱水谷氨酸的碎片m/z 896.3(-129 Da)以及碎片离子m/z641.2(-273 Da,-(GSH-H2S))和m/z 607.2(-307 Da,-GSH)。且谷胱甘肽结合物的形成具有NADPH依赖性。在大鼠胆汁中除发现上述两种原形药物谷胱甘肽结合物外,还发现[M+H]~+为m/z 912.3的谷胱甘肽结合物,推测其为小檗胺氧化脱氢谷胱甘肽结合物。结论:小檗胺在氧化代谢酶的催化作用下形成亚甲基醌反应性代谢中间体,可进一步与谷胱甘肽等亲核基团发生共价结合。更多还原