姜黄素衍生物的合成及其抗癌活性

【作者】 刘洋； 许建华； 董金华； 李娜； 陈纯； 张南文； 许娇红；

【机构】 福建医科大学药学院药物化学系,福建医科大学临床药理研究所； 沈阳药科大学制药工程学院；

【摘要】 目的:设计并合成姜黄素类似物,并对其体内外抗癌活性进行评价。方法:以姜黄素、香草醛等为原料,通过Knovenagel缩合,催化氢化,Claisen-Schmidt等反应制备目标化合物。以MTT法测试目标化合物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株K562增殖抑制活性,并对部分化合物考察对多种肿瘤细胞株抑制活性,对体外活性较好的2,3进行抑制体内移植肿瘤活性研究,Western blot法观察2,3对p210bcr/abl蛋白含量的影响。结果:所合成的7个化合物经~1H-NMR和MS确证结构。2,3,6,7,8能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖,对数个细胞株,其IC50比姜黄素的IC50要低1/10以下。有5个目标化合物的体外抗癌活性明显强于姜黄素。2,3能显著下调p210bcr/abl蛋白含量。2以50mg/kg/d的剂量对小鼠黑色素瘤B16的抑瘤率为54.1%,3以200mg/kg/d的剂量对小鼠移植瘤H22的抑瘤率为40.6%。结论:以上结果表明2,3,6,7,8抗肿瘤作用均强于姜黄素,作用靶点可能为P210。初步构效关系表明姜黄素4位亚甲基取代后活性增强,可能与破坏共扼增强分子刚性有关。保留芳环结构,把不饱和β-二酮替换成单羰基4—哌啶酮后得到姜黄素类似物活性显著增强,可能与缩短共扼链增强分子刚性有关和成盐酸盐后水溶性增强有关。更多还原