亚甲基四氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶基因多态预测氟尿嘧啶为基础化疗方案治疗晚期胃癌疗效关系的研究

【作者】 林斌勋； 高长明； 吴建中； 周兆飞； 陆建伟； 冯继锋；

【机构】 江苏省肿瘤医院内科； 江苏省肿瘤医院分子流行病研究室；

【摘要】 目的5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗胃癌的常用化疗药物之-。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胸苷酸合成酶(TS)是包括5-FU在内的许多抗叶酸代谢药物的重要靶点。本研究的目的是观察MTHFR(C677T、A1298C)和TS(5′-UTR、3′-UTR)多态与5-FU为基础化疗方案与晚期胃癌敏感性的关系。病例与方法共分析了173例晚期胃癌。所有病例均接受5-FU为基础化疗方案(FOLFOX,FP和DCF方案)化疗。在化疗前获取外周血白细胞DNA。采用PCR-RELP检测基因型。在2个基因中共检测了12种遗传多态。173例中检测了MTHFR C677T、A1298C和TS 3′-TUR多态,其中135例检测TS 5-TUR多态。结果所有患者化疗总有效率为35.8%。DCF方案的有效率显著高于FP和FOLFOX方案(55.8%vs 27.1%,31.1%;p=0.006)。MTHFR C677T/T基因型患者的有效率显著高于C/C和C/T基因型(73.3%vs 28.0%;p=0.000)。在MTHFRA1298C中,A/A基因型患者的有效率显著高于C/C和A/C基因型(41.8%vs 21.6%,p=0.011)。在TS 3UTR中,-6/-6 bp和-6/+6 bp基因型患者的有效率显著高于+6/+6 bp基因型(40.3%vs 17.6%,p=0.014)。在不同TS 5UTR基因多态患者的有效率没有差异(2R/2R和2R/3R:41.7%vs 3R/3R:36.8%,p=0.487)。FOLFOX和FP方案中,MTHFR C677T T/T基因型患者的有效率均显著高于C/C和C/T基因型(p=0.008,p=0.000),但在DCF方案中没有发现差异。在MTHFR C/T和C/C基因型中,DCF方案的有效率显著高于FP和FOLFOX方案(p=0.000)。MTHFR C677T T/T基因型患者的Ⅲ-Ⅳ度呕吐(66.7%)和口腔炎(17.2%)发生率显著高于C/C和C/T基因型(41.3%,9.8%;p=0.011,0.003)。MTHFR A1298C A/A基因型患者的Ⅲ-Ⅳ度口腔炎和腹泻发生率同样显著高于A/C和C/C基因(3.9%,2.0%;p=0.025,0.026)。TS 5′UTR和TS 3′UTR的不同多态之间没有发现毒性差异。结论本研究认为检测外周血白细胞DNA中的MTHFR和TS 3′-UTR基因多态能预测以5-FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的有效性和化疗相关的毒性反应。更多还原