蛋白质精氨酸甲基转移酶7调控小鼠肺发育的功能及机制研究

【作者】 张培准； 何化成； 李秋林； 梅玫； 高勤雨； 宁文； 高飞； 鲍时来；

【机构】 分子发育生物学国家重点实验室,中国科学院遗传与发育生物学研究所； 南开大学生命科学学院； 计划生育生殖生物学国家重点实验室,中国科学院动物研究所；

【摘要】 基因的时空特异性表达决定了细胞的命运、组织器官的形成及其功能的正常发挥和维持,而基因的时空特异性表达受到多种调控因子的调节,其中有一类重要的调控因子就是表观遗传调控因子。蛋白质精氨酸甲基转移酶家族（PRMTs）是已知的多种表观调控因子之一,它在诸如基因转录,染色质重塑,RNA剪切等方面都有重要的功能。尽管如此,有关PRMTs在小鼠个体发育中的功能的研究仍然较少。本文主要是研究PRMTs成员之一PRMT7在小鼠肺发育中的功能及机制。出生后2天（P2）的小鼠体内,PRMT7在脑、造血系统以及肺组织中有较高的表达,同时在肺组织中PRMT7在出生前后有一个表达量明显升高的变化,暗示PRMT7在肺发育中可能有重要的功能。PRMT7敲除(PRMT7^（-/-）)小鼠P6天内大部分死亡,死亡之前均体重变轻,个头变小。PRMT7^-/-小鼠在出生后6天有明显的肺张大和次级膈数目减少的现象,而E18.5小鼠无明显表型。突变体肺组织上皮细胞、血管内皮细胞的分化发育没有明显变化,但肌成纤维细胞的数目却明显减少,同时弹性纤维的分布也明显异常。成纤维细胞在次级膈形成中发挥重要的功能,其数目或功能变化均会导致肺泡化的异常。通过体外分离、培养肺成纤维细胞,我们发现突变体到第四代以后其生长速度明显变慢,Ki67阳性细胞数目减少。TGFβ信号通路在其它细胞向肌成纤维细胞分化、成纤维细胞的增殖中均发挥重要功能。突变体小鼠体内TGFβ及SMAD2表达水平明显下降。因此,PRMT7可能通过TGFβ信号通路调控成纤维细胞的分化和增殖维持小鼠肺组织正常发育。更多还原