晚期非小细胞肺癌含铂化疗药物遗传学研究

【作者】 赵雪莹； 吴文婷； 李欢； 汪海建； 陈红岩； 钱吉； 王久存； 白春学； 韩宝惠； 卢大儒；

【机构】 复旦大学生命科学学院； 复旦大学附属中山医院呼吸内科； 上海市胸科医院呼吸内科；

【摘要】 肺癌是对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而以铂类药物为主的联合化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的主要方式。本研究旨在探讨基因单核苷酸多态性（single neucleotide polymorphism,SNP）与晚期NSCLC患者铂类化疗近期疗效、毒副反应以及预后的相关性。本研究包括1004例确诊的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均接受一线铂类化疗,两个疗程后对其近期客观有效率、临床获益率、以及毒副反应程度（具体包括胃肠毒性及骨髓毒性,骨髓毒性又包括白细胞毒性、粒细胞毒性、血红蛋白毒性及血小板毒性）进行评估,并跟踪随访每一例患者无疾病进展时间（progression-free survival,PFS）和总生存时间（overall survival,OS）。本研究采用illumina公司的iSelect芯片分型方法,对与铂类化疗及肿瘤进展可能相关的药物转运、代谢、细胞周期、细胞凋亡、氧化应激、DNA损伤修复、血管生成等通路的316个基因2535个SNP位点进行分型检测,比较不同基因型对铂类化疗近期疗效、毒副反应以及患者预后情况的影响。结果发现,转运通路的ABCB11基因与铂类化疗近期客观有效率显著相关（P=0.0004）;DNA修复通路的BRCA2基因,TGF-β通路的TGFBR2基因,血管新生通路的FLT1基因,与铂类化疗临床获益率显著相关(10^-3>P>10^-4)。在毒副反应方面,MMP11基因与铂类化疗后胃肠毒性的发生显著相关（P=0.0009）,而IGF2基因和ABCC3基因则表现出与化疗后骨髓毒性的发生显著关联(10^-3>P>10^-4)。具体就骨髓毒性反应进行分析,发现VCP,IGF2,KDR和SLC7A1 1基因与白细胞毒性的发生显著相关;VEGFA,MMP2,KDR基因多态性与粒细胞毒性的发生显著相关;DFFB及ZMAT3基因多态性与血红蛋白毒性的发生显著有关:BRCA2,SLCO1B1及BID基因多态性与血小板毒性的发生显著关联。在预后分析方面,本研究发现,KDR基因多态性与NSCLC铂类化疗后PFS显著相关（P=0.0006）,而CAPN2,ABCC1基因及GTF2H1基因多态性与NSCLC患者铂类化疗后总生存期显著相关(10^-3>P>10^-4)。结果提示,药物转运、代谢、细胞凋亡、DNA损伤修复、血管新生等通路基因的遗传多态性与NSCLC铂类化疗药物敏感性显著相关,能显著地影响晚期NSCLC患者铂类化疗的近期疗效、毒副反应程度以及预后情况。更多还原