转导α血红蛋白稳定蛋白(AHSP)对β地中海贫血小鼠表型的影响

【作者】 王宝斌； 方或聃； 郭歆冰； 任兆瑞； 张敬之；

【机构】 上海交通大学医学遗传研究所；

【摘要】 目的α血红蛋白稳定蛋白（α-hemoglobin stabilizing protein,AHSP）是一种小的、高丰度的α珠蛋白（αHb）的重要伴侣蛋白,能够结合并稳定机体内游离的αHb,帮助血红蛋白的正常合成。β地中海贫血（β地贫）致病机理是遗传缺陷造成其?Hb合成减少,从而使αHb的相对过剩。本研究探讨通过对β地贫小鼠导入外源ahsp基因的途径来增加体内AHSP的合成并稳定结合相对过剩的αHb,改善其变性沉积和细胞毒性,从而缓解β地贫的症状的可行性。方法设计和构建了红系表达人ahsp基因的载体,采用小鼠受精卵卵周隙显微注射假病毒载体和原核注射两种方法制备了转人ahsp基因的β⁶⁵⁴地贫小鼠模型。对这些h-ahsp+/β⁶⁵⁴双重杂合子小鼠进行ahsp基因的表达以及血液学指标和病理学的分析,观察外源ahsp基因的表达与β地贫表型之间的关系。结果①在h-ahsp+/β⁶⁵⁴双重杂合子小鼠中具有人源ahsp基因mRNA的表达,转录水平高达鼠自身ahsp mRNA的6%左右。②在转人ahsp基因β⁶⁵⁴地贫小鼠（N=6）中,血红蛋白和红细胞水平有所升高,与对照组（N =4）具有显著性差异（P<0.01）;外周血中网织红细胞数目减少（30±5.2%:16.2±4.6%,P<0.01）,而靶形和异形细胞的数目无明显变化;血清铁含量减少。③脾脏体积减小,红髓减少,红白髓分界得到改善;肝脏中髓外造血减轻,铁离子沉积减少;骨髓中有核红细胞数目减少。结论首次在小鼠个体水平导入外源ahsp基因来研究治疗β地贫的可行性;导入的人ahsp基因可以在小鼠体内正常表达,并能够部分改善β地贫小鼠的贫血症状,是一种治疗β地贫的辅助方法。更多还原