一X连锁腓骨肌萎缩症家系GX32基因突变分析

【作者】 林鹏飞； 焉传祝； 龚瑶琴；

【机构】 山东大学实验畸形学教育部重点实验室；

【摘要】 腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT),又称为遗传性运动和感觉神经性疾病(HMSN),是一种临床和遗传异质性都很强的单基因遗传型周围神经病,发病率约为1/2500。患者主要表现为缓慢进展的对称性双下肢肌无力,"鹤腿"、垂足等,常伴有感觉障碍。根据电生理和组织病理学的改变,CMT可以分为Ⅰ型和Ⅱ型,其中CMTⅠ型为脱髓鞘型,神经电生理检查可见运动感觉神经传导速度严重下降,神经活检可见对称性节段性脱髓鞘,还可见到部分髓鞘再生,施旺细胞增生修复形成"洋葱头"样结构。CMTⅡ型为轴索变性型,运动感觉神经传导正常或轻度下降,神经活检主要以轴突变性为主。目前已经定位的CMT致病基因位点有40个位点,遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。其中最常见的是CMT1A(45%,PMP22基因突变,AD),CMT1B(5%,MPZ基因突变,AD),CMTX(12%,CX32基因突变,X-linked)。X连锁的CMT大部分为CX32基因突变,CX32基因编码蛋白为一种细胞间隙连接蛋白,组成细胞间的通道,促进了细胞间的离子和小分子物质的转运。目前已报道CX32基因的突变有250多种,大部分导致蛋白中单个氨基酸的改变,少数引起蛋白长度的改变。我们近期在遗传咨询中从山东鲁西南地区发现—X连锁的CMT家系,该家系目前在世的患者共有三代,其中男性患者五名,女性患者两名,女性患者症状轻微,年长男性患者受累严重,小腿和手掌大小鱼际肌肉严重萎缩。我们共采集到十九名家系成员的血样,通过PCR扩增和DNA测序分析了家系成员CX32基因所有的外显子,发现家系患者在CX32基因编码区存在突变110delT,所有男性患者均存在该缺失,女性患者为杂合子,家系中还有完全无症状的女性携带者两名。该突变为一新的突变位点,导致CX32蛋白从第36个氨基酸开始出现了移码突变,蛋白的长度也从283个氨基酸提前终止为82个氨基酸。我们推测该突变导致CX32蛋白功能丧失,从而影响了细胞之间正常的信息传递,出现周围神经异常。携带突变的女性家系成员症状差别较大的原因可能是由于施旺细胞中X染色体失活存在偏倚的原因。腓骨肌萎缩症目前仍缺乏有效的治疗方法,而且由于症状差别较大,对其诊断也存在一定困难,因此腓骨肌萎缩症的基因诊断和产前诊断显得尤为重要。腓骨肌萎缩症基因突变的检测是基因诊断和产前诊断的基础。新的腓骨肌萎缩症的基因突变位点的发现,不仅提供了遗传咨询和产前诊断的手段,而且对于阐明其发病机制有重要帮助。更多还原