美诺培南抑制结核分枝杆菌细胞壁特有3->3转肽连接的结构基础

【作者】 李文娟； 李德峰； 毕利军； 王大成；

【机构】 中国科学院生物物理研究所；

【摘要】 结核病是由结核分枝杆菌所致、以呼吸系统感染为主的慢性传染病。由于缺乏有效的疫苗、近40年来几乎无新药发现和使用、结核分枝杆菌耐药性以及与HIV共感染的情况出现,使得近年来结核病在世界范围内又卷土重来,成为严重影响人类健康的公共卫生问题。2008年结核杆菌中3->3转肽连接这一独特的连接方式被报道是最主要的(80%)[1],在其他细菌中常见的4->3转肽连接则在结核杆菌中处于次要地位。而催化4->3转肽连接形成的D,D转肽酶就是临床治疗中广泛使用的青霉素等beta内酰胺药物的作用靶点。2009年报道了一种beta内酰胺药物美诺培南和一种beta内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾联用可以有效抑制结合杆菌乃至多耐药/泛耐药菌株,而其他内酰胺药物如阿莫西林与克拉维酸钾联用则起不到同样的作用[2]。2010年,L,D转肽酶LdtMt2被鉴定为位于细胞膜上的一个酶,它参与结核杆菌细胞壁合成,主要负责催化细胞壁3->3转肽连接,也是负责此步反应的最主要的酶,能被美诺培南抑制,而不被阿莫西林抑制[3]。因此负责催化形成3->3转肽连接的LdtMt2被认为是美诺培南-克拉维酸钾联用治疗中美诺培南起作用的靶点蛋白质。我们解析了LdtMt2以及其催化结构域与美诺培南加合物的晶体结构。根据晶体结构我们提出了美诺培南抑制LdtMt2的反应机理。更多还原