特异性COX-2抑制剂塞来昔布通过钾离子通道调节作用导致神经元凋亡

【作者】 秘尧； 杜肖娜； 张海林；

【机构】 河北医科大学药理教研室,教育部神经血管重点试验室；

【摘要】 塞来昔布是目前唯一仍在临床使用的COX-2选择性抑制剂,广泛用于治疗炎症疼痛性疾病,我们前期研究发现塞来昔布对Kv7钾通道功能有显著调节作用。钾离子通道参与了细胞的凋亡过程。众多研究表明钾离子外流是诱发细胞凋亡的早期标志性的细胞容减小AVD(apoptotic volume decrease)及细胞皱缩的主要原因。目前认为钾离子通道触发细胞凋亡的机制钾通道开放增加导致细胞内K~+外流,由此产生细胞内失钾,进而导致两种后果,一是引起细胞皱缩激活caspases通路,二是减少对caspases和nuclearases的直接抑制,最终导致细胞凋亡。本实验基于前期的研究基础,用罗丹明染色及tunel染色观察Kv7钾通道功能调节剂塞来昔布对海马神经元调亡的影响。结果发现塞来昔布对海马神经元有明显的促调亡作用,包括可使细胞皱缩、线粒体膜电位去极化及细胞染色体断裂等。这一现象可能主要与其对神经细胞膜钾离子通道的调节有关而与其对COX-2的抑制作用无关,因无COX-2抑制作用而具有Kv7钾通道的塞来昔布结构类似物2,5-二甲基塞来昔布对海马神经元仍有明显的促调亡作用。塞来昔布引起海马神经元调亡的具体机制还需进一步深入研究,包括是否通过激活细胞膜的Kv7/M通道引起神经元胞内钾离子丢失等。作为一类广泛应用于临床的解热镇痛抗炎药,塞来昔通过非COX-2抑制作用引起神经细胞的调亡的可能性无疑应予以高度重视。更多还原