中枢钾通道与神经元损伤和保护

【作者】 王晓良； 袁辉； 石桥桥； 鲁雯雯； 王玲； 马士平；

【机构】 中国医学科学院药物研究所；

【摘要】 已知中枢钾通道阻断可引起神经元兴奋,近来有报道钾离子通道活性增强与神经元凋亡有关。由于钾通道的多亚型特点,通道亚型在神经元功能及病理改变中发挥的关键作用,已引起学术界的极大兴趣。我们近年来研究了中枢钾通道亚型的表达、调节及与神经元损伤和保护的关系。1、中枢钾通道的亚型及表达:脑组织中存在几乎所有钾通道亚型,然而这些通道在神经元上的密度差异较大,在不同的脑区和各种生理、病理情况下可发生明显的变化,如在大鼠发育过程中大脑皮层中Kv2.1、Kv3.1、Kv3.4、Kv4.2等的密度均快速增加,Kir2.1、Kir3.1和Kir6.2的密度也快速增加。而在老年及神经退行性病变中（如AD和PD模型）,Kv2.1和Kv3.1进一步上调节,同时双孔钾通道TREK-1的密度也明显增加,Kir6.2的表达则明显下降。2、中枢钾通道与神经元损伤、凋亡:我们在神经退行性病变（AD、PD、脑缺血）的细胞及动物模型上研究了中枢钾通道的表达、功能与神经元损伤、凋亡的关系。发现Aβ与神经元温孵或脑室注射,均可引起Kv2.1、Kv1.4及Kv4.2等通道亚型的上调节,且这种改变与神经元凋亡损伤密切相关,钾通道的过度表达可继发性引起凋亡相关蛋白表达和线粒体细胞色素C释放增加。在多巴胺能神经细胞SH-SY5Y与MPTP温孵（PD相关模型）及PD转基因小鼠脑中,发现Kv3.1等通道亚型表达明显增加,与MPTP导致的细胞损伤和凋亡密切相关。在脑缺血相关的细胞和整体动物模型中也发现类似的钾通道亚型变化。3、钾通道阻断剂的神经元保护作用:已证实钾通道阻断剂在多种细胞模型上可发挥明显的神经元保护作用,如Aβ引起的神经元损伤,MPTP诱导的多巴胺能神经元凋亡及氧糖剥夺模型和H₂O₂损伤模型等。钾通道阻断剂不仅在细胞水平,在整体动物模型中也表现出明显的脑保护作用。因而钾通道改变已成为神经退行性病变中与细胞凋亡相关的重要机制之一,也是神经元保护药物的潜在靶点,为了提高其特异性,寻找亚型选择性的钾通道抑制剂对进一步的基础和临床研究均有重要意义。更多还原