转移性胃癌EGFR,HER-2,C-MET和FGFR2基因联合检测与预后意义

【作者】 李聪； 邵琼； 王芳； 王风华； 王志强； 骆卉研； 张东生； 徐瑞华； 李宇红；

【机构】 中山大学附属肿瘤医院；

【摘要】 背景及目的:胃癌是世界第二大致死性肿瘤,在亚洲国家发病率和致死率更高,在我国,超过60%的胃癌患者初诊时已经是局部进展期或伴远处转移。细胞毒药物全身化疗联合手术或放疗等局部手段治疗复发/转移性胃癌的作用有限,患者中位总生存时间不足1年。新兴化疗药物及局部治疗手段存在敏感性差、耐药性高的问题,因此对参与胃癌发生发展的多个基因位点、多条信号通路的研究至关重要。曲妥珠单抗联合化疗可以提高转移性胃癌患者生存时间,但只有不足20%的胃癌患者存在HER-2过表达,因此,包括受体酪氨酸激酶家族在内的其他分子靶点逐渐成为胃癌的研究热点,这些基因包括EGFR、C-MET和FGFR2等,它们可以激活信号传导通路的级联反应,参与细胞分化等过程。目前已有许多研究对这些基因在胃癌组织的表达情况、与临床病理特征关系及潜在的预后价值进行了探讨,但这些研究结果差异较大,且在转移性胃癌中结论尚不明确。因此,我们进行了这项研究,通过对转移性胃癌患者EGFR、HER-2、C-MET和FGFR2基因扩增进行检测,探究这四个基因扩增的分布情况,并分析它们之间的关系、与临床病理特征的关系和潜在预后价值。方法:研究回顾性纳入了中山大学肿瘤防治中心自2005年4月至2012年5月收治的经组织病理学证实且接受过姑息性化疗的转移性胃癌患者,收集全部患者原发灶或转移病灶的组织样本。采用FISH方法对全部患者的EGFR,HER-2,C-MET和FGFR2基因扩增进行检测。分别统计这四个基因的扩增率,分析基因扩增与患者临床病理特征的关系以及这四个基因扩增共表达或排斥的情况,并探讨这四个基因单独扩增或共同扩增的预后价值。结果:研究共纳入209例患者,包括123名(58.9%)男性和86名(41.1%)女性。患者的中位年龄是52岁。转移部位包括肝、肺、腹盆腔淋巴结等。全部患者均接受过以氟脲嘧啶为基础的单药或联合姑息性化疗,128名(61.2%)患者接受了二线及二线以上的化疗。C-MET、EGFR、HER2和FGFR2基因的扩增率分别是8.6%、9.6%、20.6%和7.7%,130例(62.2%)患者C-MET,EGFR,HER2和FGFR2四个基因均无扩增(野生型),整体基因扩增检测率为37.8%(79例)。有18例患者存在基因共扩增现象,分别为:3例C-MET与HER-2共扩增,4例HER-2与FGFR2共扩增,5例HER-2与EGFR共扩增,2例C-MET与EGFR共扩增,4例FGFR2与EGFR共扩增。C-MET基因与FGFR2基因不同时出现扩增,全部患者均未出现三个或四个基因的共扩增。HER-2扩增与EGFR扩增在Lauren分型为肠型的患者中明显高表达;C-MET基因扩增率在低分化胃癌中明显升高。全组患者的中位总生存时间为13.17月。C-MET扩增的患者总生存时间明显短于无C-MET扩增的患者,且差异具有统计学意义(5.7月vs 13.8月,P=0.001),但HER-2、EGFR或FGFR2单个基因有无扩增的患者之间生存时间无统计学差异。存在任一基因扩增的患者与野生型患者总生存时间无明显统计学差异。HER-2与EGFR基因共扩增的患者生存时间明显短于野生型患者(3.5月vs 13.2月,P=0.019)。结论:转移性胃癌患者存在C-MET、EGFR、HER-2和FGFR2基因扩增,这四个基因可以存在共同扩增,HER-2、EGFR基因扩增与Lauren分型可能相关,C-MET基因扩增与肿瘤分化程度可能相关。C-MET基因扩增可能预示患者更差的总生存。HER-2与EGFR基因共扩增的患者预后更差,提示基因联合检测在转移性胃癌中存在一定预后价值。更多还原