异麝香草酚在人肝和肠道葡萄糖醛酸化代谢中代谢酶的鉴定

【作者】 董瑞华； 梁宇光； 朱亮亮； 梁思成； 房中则； 葛广波； 杨凌； 刘泽源；

【机构】 军事医学科学院附属医院药理室； 中国科学院大连化学物理研究所天然药物开发实验室；

【摘要】 异麝香草酚是从百里香属,牛至属等植物里提取的一类化合物。最近研究发现该化合物具有较好的抗肿瘤活性。葡萄糖醛酸化是香芹酚的一个重要代谢途径。至今还没有人体内有关异麝香草酚葡萄糖醛酸化的代谢特征和关键酶的研究报道。本论文利用人肝微粒体（HLM）,人肠微粒体（HIM）,12个人源性重组葡萄糖苷酸转移酶单酶（UGT）和不同实验动物的肝微粒体对香芹酚的葡萄糖醛酸化的代谢特征进行了研究。异麝香草酚分别与人肝微粒体,人肠微粒体,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A7,U6T1A9和UGT2B7孵育时,发现一个代谢产物,通过液质联合仪器确定其为单葡萄糖醛酸化产物（M-1）。动力学研究中发现,异麝香草酚酶在人肝微粒体和UGT1A9中表现为底物抑制的动力学模型,而在人肠微粒体和UGT1A7中为米氏动力学模型。异麝香草酚代谢为M-1的K_m值在HLM,UGT1A9,HIM和UGT1A7中分别为80.70±16.73。260.22±44.18,78.44+15.90,282.61±37.33μM。异麝香草酚在不同的实验动物中通过葡萄糖醛酸化代谢为M-1的差别没有统计学意义。异丙酚在HLM和UGT1A9中抑制异麝香草酚葡萄糖醛酸化的半数抑制浓度(IC₅₀)值相似,分别为187.4±60.56μM和194.4±48.73μM,而且在HIM和UGT1A7中的IC₅₀值比较相似,分别为162.48±55.90μM和154.72±59.86μM。但是异丙酚在UGT1A3,UGT1A6和UGT2B7中并没有明显的抑制异麝香草酚转化为M-1。综合上述结果,我们认为异麝香草酚在人肝中的葡萄糖醛酸化主要是UGT1A9发挥作用,而在人肠道中主要是UGT1A7发挥主要的代谢作用。更多还原