DMPK研究中的生物质谱分析:从小分子药物、高分子聚合物到生物大分子

【作者】 顾景凯；

【机构】 吉林大学药物代谢研究中心； 吉林大学第一医院转化医学研究院临床药理中心；

【摘要】 以ESI和MALDI离子源为代表的生物质谱技术,近年来取得了重要突破,现已广泛应用于生命科学、医学和药学研究领域。无论是对小分子药物、蛋白多肽类药物、体内激素等内源性化合物,还是对药物代谢酶,转运体、代谢组、蛋白质组等分析都有很好的解决方案,。与其他分析技术相比,LC-MS/MS具有诸多优势。但是在开发LC-MS/MS方法时,针对不同的待测物,需要关注相应的问题,以避免造成定量不准、重复性和精密度差等困扰。小分子药物是目前应用最为广泛的一类药物,其LC-MS/MS分析方法也较为成熟,但也存在着一些问题。有的药物存在着达峰浓度极低、内源性干扰、体内代谢物干扰、质谱离子化效率低等问题,需要采取相应的手段解决。蛋白肽类药物是目前最有发展前景的一类药物,但是其具有着与小分子药物不同的理化性质,例如体内半衰期极短、与血浆蛋白质的强结合以及内源性物质的干扰等问题,使得常规的质谱定量方法难以移植到该类药物的分析中。液相色谱—串联质谱技术的快速发展为PEG化药物的形态分析提供了可能的解决方案。采用不同的质谱裂解和扫描模式,结合色谱与共振能量转移荧光光谱等技术,可以分别建立PEG、游离药物和PEG化药物的定量分析方法,以解决PEG化药物在细胞、组织和系统水平上复杂的DMPK关系。利用LC-MS/MS的高通量测试能力,可以将代谢组与蛋白质组学的生物标记物一网打尽,可提高组学的研究效率。MAIDI/TOF/TOF质谱成像技术是一种新兴的成像技术,能够直观地研究药物及内源性化合物在体内的分布特点和规律。基于药物代谢酶的药物设计与开发,是药物研发的一个新途径,我们将结合文献和自己的研究实例做一简介。更多还原