基因多态性和DNA甲基化在砷致病及致癌中的作用

【作者】 张爱华； 梁冰； 潘雪莉； 肖芸； 赵转地； 魏绍峰； 徐晓静； 黄晓欣；

【机构】 贵阳医学院毒理学教研室； 中国人民解放军第44医院；

【摘要】 目的探索基因多态性与燃煤型砷中毒发病风险的关系及DNA甲基化在砷致病致癌中的作用。方法选择贵州省兴仁县燃煤型砷中毒病区砷中毒患者为病例组,以12 km以外某村经健康体检合格的居民为对照组;病例组自愿手术者依据皮肤病理诊断分为癌变组和非癌变组。知情同意原则下采集研究对象血液样本,提取DNA;应用PCR-RFLP和测序法检测分析其代谢酶基因（GSTM1,GSTT1,GSTP1,GSTO1）、DNA修复基因（XRCC1,hOGG1,ERCC1,XPD,XPD）、氧化应激相关基因（CAT,MPO）多态性;采用MSP和测序法检测抑癌基因（p53,p16）、DNA修复基因（MGMT,hMLH1,hMSH2）甲基化情况。结果携带GSTT1^-/-,GSTO2 142Asn/Asp+Asp/Asp基因型个体发生砷中毒的风险分别是携带GSTT1^+/+或GSTT1^+/-,GSTO2 142Asn/Asn基因型个体的2.18和1.18倍;携带XRCC1 399Gln/Gln基因型个体发生砷中毒的风险是携带XRCC1 399Arg/Arg基因型个体的2.15倍;携带hOGG1326Gys/Cys基因型个体发生砷中毒的风险是携带hOGG1 326Ser/Ser个体的3.03倍;携带ERCC18092CA/AA基因型个体发生砷中毒的风险是携带ERCC1 80g2CC个体的1,78倍;携带XPD Lys751Gln+Gln751Gln、XPD Asp312Asn+Asn312Asn个体发生砷中毒的风险分别是携带XPD Lys751 Lys,XPDAsp312Asp个体的1.79、1.68倍。p53基因启动子区甲基化阳性率在轻、中、重度砷中毒组分别为13.16%,27.91%和45.16%,均显著高于对照组（1.01%）,P<0.05;非癌变组和癌变组分别为25.00%和63.16%,显著高于对照组,P<0.05。轻、中、重度组砷中毒患者hMSH2基因甲基化阳性率分别为11.76%,16.28%和32.14%,均明显高于对照组,P<0.05;癌变组患者hMLH1和hMSH2基因甲基化阳性率分别为11.11%和27.78%,均明显高于对照组,P<0.05;砷中毒组MGMT基因启动子区甲基化阳性率为40.4%,显著高于对照组（2.91%）,P<0.05;轻、中、重度砷中毒组甲基化阳性率分别为22.73%,39.02%和52.78%,均显著高于对照组,P<0.05;非癌变组与癌变组甲基化阳性率分别为27.78%和65.00%,均显著高于对照组。砷中毒患者p53,p16,MGMT,hMLH1,hMSH2基因启动子区甲基化阳性率随皮肤病损程度加重而增高,P<0.05。结论三类基因多个位点的8种基因型是燃煤型砷中毒发生的重要危险内因之一;p53,p16,MGMT,hMLH1,hMSH2启动子区高甲基化与砷中毒发生发展乃至癌变密切相关。更多还原