SPLA样品及其对照品大鼠长期毒性比较试验

【作者】 荆宝琴； 田义红； 张金晓； 郭传敏； 程晓翔；

【机构】 天津药物研究院新药评价中心；

【摘要】 目的观察连续灌胃给予SPLA(醛固酮拮抗剂)样品及对照品30天对大鼠所产生的毒性反应,比较两个受试物之间毒性反应的差别,提供毒副反应的靶器官及其恢复情况,为临床应用提供科学参考依据。方法实验设SPLA样品及其对照品20、60、180 mg/kg各3个剂量组和对照组,每组20只动物,雌雄各半,连续灌胃给药30天,每天1次,停药恢复观察15天。观察动物一般行为学改变;在给药结束和恢复后进行血液学、血液生化、尿液生化指标及病理学检查。结果SPLA样品及其对照品灌胃给药30天,未见动物出现一般行为学改变;仅SPLA样品及对照品180 mg/kg组雄性大鼠体重增长受到一定程度的抑制,但进食量、饮水量未见异常改变;血液学检查可见SPLA样品及其对照品均可引起雌雄大鼠血小板数升高,雄性大鼠凝血酶原时间增加,雌性大鼠凝血酶原时间和单核细胞比例降低;血液生化学检查可见SPLA样品及其对照品均可引起雄性大鼠丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性和钾离子明显升高,总胆红素明显降低;雌性大鼠ALT活性、尿素氮、总胆固醇和甘油三酯含量明显升高,总胆红素明显降低。大体解剖给药各组均未见药物相关性病变;脏器统计结果可见SPLA样品及其对照品可引起雌雄大鼠肝脏重量和系数升高;各组动物组织病理学检查未见明显改变。SPLA样品和对照品对各指标的影响趋势及程度基本一致,同剂量组间比较均无明显差异。停药恢复15天,SPLA样品对动物血小板的影响恢复速度略慢于SPLA对照品,两药各组其他各项指标的恢复情况基本一致。结论SPLA样品及其对照品灌胃给药30天,主要毒性靶器官为肝脏,对肝脏的毒性表现在ALT活性升高、肝脏重量和系数升高。对血液系统的毒性表现在血小板数升高,凝血酶原时间改变,单核细胞比例降低,钾离子升高,总胆红素降低,总胆固醇和甘油三酯含量升高等。SPLA样品及其对照品对各指标变化的影响趋势及程度基本一致。更多还原