MDM2、GADD45a、p14ARF基因多态性与慢性苯中毒发病风险

【作者】 孙品； 夏昭林； 张忠彬； 万俊香； 金锡鹏； 赵耐青；

【机构】 复旦大学公共卫生学院劳动卫生教研室；

【摘要】 目的苯及其代谢物对遗传物质如DNA损伤是苯中毒发生的一个重要机制。苯致DNA受损后可通过肿瘤抑制基因p53介导生长阻滞和DNA损伤基因(GADD45A)、鼠双微体2基因(MDM2)及p14ARF基因等参与到DNA损伤修复过程,以维持遗传物质的正常功能。如果上述基因所编码的蛋白在表达或功能上出现改变,则可导致基因组不稳定,进而引起细胞出现恶变。因此,本次研究旨在探讨可引起GADD45A、MDM2和p14ARF基因表达或功能改变的基因多态与个体慢性苯中毒发病风险的关系。同时还探讨吸烟、饮酒等生活方式对个体慢性苯中毒发病风险的影响。方法:采用病例对照设计,选取303名苯中毒工人为病例组,295名接触苯而没有慢性中毒表现的工人为对照组。参照Dosmeci等的评估方法对研究对象的累积接触水平进行估测,并调查吸烟、饮酒等情况。应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态检测技术(PCR-RFLP)和创造酶切位点的限制性片断长度多态检测技术(CRS-RFLP)检测MDM2 (Del1518,IVS1+309 T>G),GADD45a(g.-907 G>C,c.25 G>A,,g.1260 T>C)和p14ARF(g.9792 G>T,g.22088 G>A,g.26294 G>A)等基因的常见多态。应用Phase软件对p14ARF基因进行单体型和双体型研究。结果本研究人群中未检测到GADD45a c.25 G>A位点的突变基因型。与携带p14ARF g.22088 GG基因型的个体相比,调整潜在混杂因素后,携带GA+AA基因型的个体的慢性苯中毒的发病风险降低(ORadj=0.57,95%CI:0.36～0.89)。进一步研究显示,经Bonferroni校正,p14ARF TGG/TAA双体型可使慢性苯中毒的发病风险降低(P=0. 0000001),而TGA/TAG双体型则可使慢性苯中毒的发病风险升高(P=0.0006)。分层分析的同质性检验结果显示, MDM2 Del1518与p14ARF g.22008 G>AGADD45a g.-907 G>C与GADD45a g.1260 T>C不同基因型之间存在联合作用(P<0.05)。未发现其余基因多态与慢性苯中毒发病风险存在相关关系(P>0.05),也未发现吸烟或饮酒与各基因多态间存在联合作用(P>0.05)。结论p14ARF基因多态可能与个体慢性苯中毒的发病风险的改变有关的。考虑到本次研究的样本人群数量及在暴露评估上的不足,因此仍需进一步研究确定。更多还原